на нашем сайте:


 


Сердечно-сосудистые осложнения сахарного диабета типа 2

В.Б. Мычка, И.Е.Чазова

Отдел системных гипертензий (руководитель – доктор мед. наук И.Е.Чазова), институт клинической кардиологии им. А.Л.Мясникова (дир. – акад. РАМН, член-корр. РАН Ю.Н.Беленков), Российский кардиологический научно-производственный комплекс Минздрава РФ (ген. дир. – акад. РАН Е.И.Чазов)

 

Сахарный диабет (СД) типа 2 представляет собой серьезную медико-социальную проблему. В настоящее время 146,8 млн (2,1%) жителей планеты страдает СД типа 2 и по прогнозам Международного института сахарного диабета к 2010 г. их число может превысить более 200 млн, или 3%. По данным И.И.Дедова, в России 8 млн человек, или 5% всего населения, страдает СД, из них 90% – СД типа 2. Смертность больных СД типа 2 в 2,3 раза выше смертности в общей популяции.
   В 60% случаев причиной смерти больных СД типа 2 являются кардиоваскулярные и в 10% цереброваскулярные расстройства. Артериальной гипертонией (АГ) страдают до 80% больных диабетом, и у них значительно увеличен риск преждевременной смерти, на 1/3 короче продолжительность жизни. Распространенность ишемической болезни сердца (ИБС) в 2–4 раза, риск развития острого инфаркта миокарда (ОИМ) в 6–10 раз и мозговых инсультов в 4–7 раз выше у больных СД типа 2, чем без него. В связи с высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений, приводящих к ранней инвалидизации и преждевременной смертности, СД типа 2 в недалеком будущем может стать главной проблемой здравоохранения во всех странах мира.
   Основными причинами смерти при СД типа 2 являются сердечно-сосудистые осложнения, обусловленные развитием микро- и макроангиопатий. Главная роль в развитии этих осложнений принадлежит гипергликемии, которая запускает ряд патологических механизмов. Основные механизмы, определяющие развитие микро- и макроангиопатий, – это эндотелиальная дисфункция, оксидативный стресс и нарушение реологических свойств крови и гемостаза. При диабетической микроангиопатии поражаются венулы, артериолы, капилляры сердца, мозга, почек, верхних и нижних конечностей, сетчатки. Диабетическая микроангиопатия характеризуется утолщением базальной мембраны, отложением в ней иммунных комплексов, пролиферацией эндотелия вследствие нарушения обмена полисахаридов, повышением проницаемости сосудистой стенки для белков плазмы и других макромолекул, увеличением количества гликозилированных белков и других макромолекул в сосудистой стенке, снижением кровотока, что приводит к гипоксии и ухудшению питания эндотелия.
   При СД типа 2 происходит повышение уровня фибриногена, VII фактора, ингибитора активатора плазминогена 1 (PAI-1), что приводит к активации свертывающей системы и повышенной тенденции к тромбообразованию и нарушению микроциркуляции органов и тканей организма.
   Оксидативный стресс играет также важную роль в развитии сосудистых осложнений диабета. Гипергликемия приводит к интенсивному образованию свободных радикалов, высокореакционно-способных соединений, которые могут соединяться с молекулами липидов, что способствует раннему развитию атеросклероза. А связывание молекулы оксида азота (NO), секретируемого эндотелием сосудов и являющегося мощным вазодилататором, ингибирует его действие, что еще более усугубляет эндотелиальную дисфункцию, которая ускоряет развитие макроангиопатий.
   Наиболее распространенная форма поражений крупных артерий при СД типа 2 – это атеросклероз аорты, коронарных, мозговых, почечных артерий и артерий верхних и нижних конечностей. Клинически и морфологически эти изменения ничем не отличаются от таковых у больных, не страдающих СД. Однако атеросклероз при СД типа 2 развивается в более молодом возрасте. Особенностью диабетической ангиопатии является также поражение средней оболочки артерий – склероз Менкеберга.
   Сочетание АГ и дислипидемии с диабетическими микро- и макроангиопатиями, каждая из которых является самостоятельным фактором сердечно-сосудистого риска, значительно повышают риск сердечно-сосудистых осложнений и преждевременной смертности больных СД типа 2. По данным В.Н.Кошкина и А.С.Аметова, у больных СД ИБС встречается в 33,3–87,2% случаев, постинфарктный кардиосклероз – в 8,3–48,4% случаев, нарушения ритма сердца – в 2,8–37,7% случаев. АГ может быть как следствием СД типа 2, так и причиной его развития. В ряде работ показано, что при длительном течении АГ вследствие хронического снижения периферического кровотока приводит к снижению чувствительности тканей к инсулину, с последующим развитием СД типа 2. СД и АГ независимо от того, что первично, взаимно усугубляют тяжесть течения друг друга.
   Органы-мишени АГ у больных диабетической микроангиопатией поражаются чаще и раньше, чем у больных гипертонией без СД. Гораздо раньше формируется гипертрофия миокарда левого желудочка, а у лиц с ожирением развивается и эксцентрическая гипертрофия, что может приводить к “диабетической кардиопатии” и застойной сердечной недостаточности. Кроме того, микроангиопатии сосудов миокарда, повышенная способность к тромбообразованию и гиперлипидемия значительно снижают перфузию гипертрофированного миокарда, приводя к его гипоксии. АГ усугубляет также прогрессирование диабетической нефропатии с исходом в развитие хронической почечной недостаточности.
   Основной причиной смерти больных СД типа 2 почти в 50% случаев является ОИМ. Характерной его особенностью при СД является частое развитие атипичных форм: безболевой и синкопальной, что затрудняет его своевременную диагностику и значительно ухудшает прогноз. Атипичность ОИМ обусловлена наличием диабетической нейропатии вследствие поражения сосудов, питающих нерв. Осложнить течение и своевременную диагностику ОИМ может также кетоацидоз. Причем и кетоацидоз, и ОИМ в равной мере могут быть как причиной, так и следствием друг друга. Прогноз ОИМ ухудшается и из-за значительного нарушения перфузии миокарда при СД вследствие диабетической микроангиопатии.


   Нарушение перфузии глубинных отделов мозга приводит к снижению резерва ауторегуляции, т.е. вазодилатации в ответ на ишемию, что приводит к развитию мозговых инсультов, которые в 4–7 раз чаще встречаются у больных с СД, даже без гемодинамически значимых стенозов экстракраниальных артерий.
   Кроме того, диабетическая микроангиопатия и нейропатия остаются главными причинами слепоты и более 50% случаев ампутации нижних конечностей.
   Главными причинами смерти и преждевременной инвалидизации больных СД типа 2 являются сердечно-сосудистые осложнения, что переводит проблему СД из разряда эндокринологической в кардиологическую. Рано или поздно больные СД типа 2 становятся пациентами терапевтов и кардиологов. Потому важны тесное сотрудничество эндокринологов и кардиологов, знание аспектов эндокринологии и особенностей течения сердечно-сосудистых заболеваний у больных диабетом врачами-кардиологами и терапевтами. Главной целью терапии больных СД типа 2 является достижение хорошего гликемического контроля для профилактики острых и отдаленных сердечно-сосудистых осложнений и ограничения их прогрессирования. Без достижения этой цели любые группы препаратов, применяемых в кардиологии, не смогут оказать достаточного терапевтического эффекта. Таким образом, адекватная сахароснижающая терапия является основным методом патогенетической терапии СД типа 2 и его сердечно-сосудистых осложнений.
   Результаты United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) подтвердили важность своевременного и адекватного лечения гипергликемии при СД, что приводит к снижению риска развития микроангиопатий на 25% и любой клинически важной точки на 12%. Анализ данных UKPDS также показал, что на каждый 1% снижения гликированного гемоглобина риск развития микроангиопатий снижался в среднем на 35%, а повышение его на 1% увеличивало частоту ОИМ на 10%.
   Эффект гипогликемической терапии будет более выражен и устойчив при успешном лечении сопутствующего диабету ожирения – важнейшего фактора риска, который усиливает резистентность тканей к инсулину.
   В этом же исследовании была показана и необходимость строгого контроля уровня артериального давления (АД). Было установлено, что лечение, направленное на достижение и поддержание жесткого целевого уровня АД у больных СД типа 2 и АГ, снижало частоту микроангиопатий на 37%, поражения головного мозга на 44% и смертности на 32%. Рекомендованный ВОЗ уровень АД для больных гипертонией, страдающих СД, составляет 130/85 мм рт. ст. Эти данные базируются на результатах исследований UKPDS и НОТ, которые продемонстрировали, что именно такой уровень АД безопасен в отношении прогрессирования нефропатии, развития острых сердечно-сосудистых осложнений, смертности и частоты госпитализаций.   

Лечение сахароснижающими препаратами
   
ВОЗ рекомендует новые критерии диагностики СД:
   • уровень глюкозы в плазме крови натощак более
   7 ммоль/л;
   • уровень глюкозы в плазме крови через 2 ч после нагрузки глюкозой более 11,1 ммоль/л.
   Лечение больных сахароснижающими препаратами (ССП) необходимо начинать:
   • при недостаточной эффективности немедикаментозных методов лечения (диета и физические нагрузки);
   • при уровне гликозилированного гемоглобина более 6,5%, глюкозы плазмы натощак более 6,0 ммоль/л;
   • у больных без ожирения и других факторов риска при уровне гликозилированного гемоглобина более 7,5% и глюкозы в плазме крови натощак более
   7,0 ммоль/л.
   Группа ССП, применяемых для лечения СД типа 2, достаточно большая и продолжает пополняться. В нее входят производные сульфанилмочевины (ПСМ), бигуаниды, секретогоги, тиазолиндионы, ингибиторы альфа-глюкозидазы.
   Самая большая группа представлена ПСМ. В настоящее время применяются ПСМ второй генерации: глибенкламид, гликлазид, гликвидон, глимепирид, глипизид. ПСМ усиливают собственную секрецию инсулина непосредственно в воротную вену печени с минимумом побочных эффектов.
   В 1971 г. группа UGDP сообщила о нежелательном влиянии ПСМ на сердечно-сосудистую систему, связанном с блокадой К-АТФ каналов в сердце и гладкомышечной ткани сосудов. Но недавно созданная пролонгированная форма гликлазида в исследованиях проф. F.Ashcroft (1999) продемонстрировала высокую b-клеточную селективность, не влияя на К-АТФ-зависимые каналы сердца и сосудов, что выгодно отличает его от других ПСМ.
   Пролонгированная форма гликлазида обеспечивает восстановление физиологического профиля секреции инсулина, что определяет предсказуемое высвобождение активного вещества в течение 24 ч. Пролонгированная форма гликлазида восстанавливает первую фазу секреции инсулина, что также отличает его от других ПСМ. Это очень важный факт, так как у больных СД типа 2 утрачивается двухфазность секреции инсулина, что приводит к постпрандиальной гипергликемии и снижению чувствительности к инсулину. Восстановление первой фазы секреции инсулина в результате приема пролонгированной формы гликлазида снижает риск развития гипогликемических состояний и обеспечивает безопасность его применения. Кроме того, результаты многочисленных работ с применением кламп-тестов и биопсии тканей показали, что пролонгированная форма гликлазида улучшает чувствительность тканей к инсулину, особенно в печени и скелетных мышцах, что играет важную роль в гликемическом контроле.
   Очень важное действие пролонгированной формы гликлазида – это ее способность нейтрализовать свободные радикалы, препятствуя окислению липидов и, таким образом, снижать риск развития атеросклероза. Причем способность пролонгированной формы гликлазида нейтрализовать оксидативный стресс выражена даже больше, чем у известного антиоксиданта – витамина С.
   Пролонгированная форма гликлазида обладает еще одним уникальным свойством, не зависящим от гликемического контроля, – снижать способность к тромбообразованию. Это также отличает его от других ПСМ. Пролонгированная форма гликлазида способна снизить агрегацию тромбоцитов, нормализовать баланс между простациклином и тромбоксаном А2, уменьшает толщину фибриновых волокон, повышает активность тканевого активатора плазминогена и прекалликреина.
   Таким образом, пролонгированная форма гликлазида наряду с хорошим гликемическим контролем, обеспеченным восстановлением физиологического профиля секреции инсулина, обладает самостоятельными, не зависящими от уровня гликемии уникальными свойствами, отличающими его от других ПСМ, – воздействовать на основные механизмы развития микро- и макроангиопатий: на оксидативный стресс, гемостаз и реологию крови, эндотелиальную дисфункцию. Все эти свойства пролонгированной формы гликлазида способствуют снижению риска развития ангиопатий, атеросклероза и острых и отдаленных сердечно-сосудистых осложнений, а также значительному снижению риска прогрессирования уже имеющихся сердечно-сосудистых заболеваний и осложнений у больных СД типа 2. Доказанным является факт, что блокирующее действие пролонгированной формы гликлазида на АТФ-зависимые калиевые каналы распространяется только на каналы b-клеток поджелудочной железы, но не кардиомиоцитов, что позволяет избежать негативного действия на сердечно-сосудистую систему. Поэтому данный препарат показан для применения больным с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений. Кроме того, возможность однократного приема пролонгированной формы гликлазида в сутки обеспечивает хороший комплайенс больных.
   Остановимся подробно еще на одном из препаратов сульфанилмочевины, об эффективности которого мы можем судить по собственному опыту применения у больных СД с АГ и ожирением.
   Глимепирид – это новый препарат ПСМ второй генерации, который лишен побочных эффектов препаратов первой генерации. Главным механизмом действия глимепирида является усиление секреции и высвобождения инсулина в b-клетках поджелудочной железы. Дополнительный механизм действия заключается в усилении захвата глюкозы клетками мышечной и жировой ткани вследствие того, что глимепирид вызывает увеличение числа молекул – переносчиков глюкозы. Эти основной и дополнительный механизмы действия глимепирида и обусловливают его высокую сахаропонижающую эффективность. Глимепирид восстанавливает профиль физиологической секреции инсулина.
   При приеме внутрь глимепирид быстро и полностью всасывается в кровь, достигая максимальной концентрации через 2,5 ч. Начальная доза глимепирида составляет 1 мг с постепенным ее увеличением при необходимости до 6 мг, под контролем уровня глюкозы с интервалом в 1 нед. Сахаропонижающее действие глимепирида зависит от его дозы.
   Целью нашего исследования явилось изучение эффективности глимепирида и его влияния на показатели углеводного, липидного обмена и уровень АД у больных СД и АГ.
   Доза глимепирида, назначаемая пациентам, зависела от исходного уровня гликированного гемоглобина:
   • при уровне гликированного гемоглобина от 7,0 до 8,0% назначают 1 мг глимепирида;
   • от 8,1 до 9,0% – 2 мг;
   • от 9,1 до 10,0% – 3 мг;
   • более 10,0% – 4 мг.
   Пациенты принимали глимепирид 1 раз в день перед завтраком. Определение уровня глюкозы натощак 1 раз в неделю проводили и через 2 ч после приема пищи. В зависимости от полученных результатов дозу глимепирида корректировали.
   У 12 пациентов была подобрана доза глимепирида 1 мг, у 2 пациентов – 2 мг, у 1 пациента – 3 мг, у 2 – 4 мг и у 6 пациентов – 6 мг. Подобранные дозы глимепирида не зависели от длительности СД.
   Результаты нашего исследования убедительно доказали высокую эффективность и безопасность применения глимепирида у больных СД, АГ и ожирением. На фоне терапии глимепиридом у всех 30 пациентов удалось компенсировать СД с достижением целевых уровней глюкозы натощак и через 2 ч (см. рис. 1) после приема пищи и гликированного гемоглобина (см. рис. 2).
   У 87% больных достигнуто снижение массы тела в среднем на 3,13 кг, или 3,5% (см. рис. 3).
   Компенсация СД и снижение массы тела сопровождались достоверным улучшением показателей липидного обмена – снизился уровень холестерина, триглицеридов и повысился уровень холестерина липопротеидов высокой плотности (см. рис. 4).
   У больных с исходно нарушенными показателями функции печени эти показатели достоверно улучшились.
   Наиболее выраженное снижение глюкозы через 2 ч после приема пищи и гликированного гемоглобина наблюдали у больных, принимавших в качестве антигипертензивной терапии препараты из группы ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) квинаприла в виде монотерапии или комбинации с антагонистом кальция амлодипином в отличие от больных, принимавших b-блокаторы.
   Благоприятные метаболические эффекты глимепирида сочетались с хорошей переносимостью лечения. Не было отмечено ни одного нежелательного явления, ни у одного пациента не отмечено эпизодов гипогликемии ни по клиническим, ни по лабораторным признакам. Отсутствие способности вызывать гипогликемию выгодно отличает глимепирид от всех других препаратов сульфанилмочевины. Это связано со значительно меньшей стимуляцией секреции инсулина у глимепирида при высокой сахаропонижающей активности, не уступающей всем известным препаратам этой группы. По данным физикального обследования не было выявлено значимых патологических изменений со стороны других органов и систем.
   Большое клиническое значение имеют результаты суточного мониторирования АД, показавшие достоверное снижение АД на фоне приема глимепирида (см. рис. 5). Более значимое снижение АД наблюдали у пациентов с выраженным снижением массы тела. Дополнительный эффект глимепирида, а именно его способность приводить к снижению массы тела независимо от принимаемой дозы, имеет очень важное значение не только для лучшей компенсации СД, но и для регуляции АД.
   Особое значение имеет снижение ночного уровня АД, ведь отсутствие снижения АД в ночное время является особенностью клинического течения АГ у больных СД, что является дополнительным фактором риска развития мозговых инсультов и острых инфарктов миокарда. Доказано, что снижение уровня АД всего лишь на 2 мм рт.ст. приводит к снижению частоты ИБС на 6%, а мозгового инсульта на 15%.
   Анализ опросника, отражающего удовлетворенность пациентов лечением, показал высокую оценку лечения глимепиридом всеми пациентами. Причем пациенты, ранее принимавшие другие препараты ПСМ, предпочли им лечение глимепиридом. Большинство пациентов (83%) отмечали снижение аппетита на фоне приема глимепирида. Все пациенты выразили желание продолжить лечение именно глимепиридом и хотели бы рекомендовать этот препарат для использования своим родным и близким, страдающим СД типа 2.
   Высокая эффективность глимепирида, его способность компенсировать СД в виде монотерапии, благоприятное влияние на липидный обмен и функцию печени, отсутствие эпизодов гипогликемии, способность снижать массу тела и приводить к снижению уровня АД, его безопасность позволяют рекомендовать глимепирид для применения больным СД типа 2 с избыточной массой тела в сочетании с АГ, т.е. со множественными факторами сердечно-сосудистого риска. Глимепирид является единственным препаратом сульфанилмочевины, способным снижать массу тела, что делает его препаратом выбора для лечения больных с СД и ожирением.
   В группе бигуанидов в настоящее время широкое применение получил метформин, особенно при лечении диабета в сочетании с ожирением, механизм действия которого связан с усилением поглощения глюкозы скелетными мышцами за счет снижения периферической инсулинорезистентности и подавления печеночного глюконеогенеза. Однако данные закрытого исследования UKPDS показали высокое количество сердечно-сосудистых осложнений, в связи с чем его применение у больных ИБС противопоказано.
   Препараты, замедляющие процессы последовательного ферментирования и всасывания углеводов в тонкой кишке (акарбоза), не применяются в качестве самостоятельного лечения, а только в сочетании с другими ССП.   

Лечение АГ
   
Препаратами выбора для лечения АГ у больных диабетом являются ИАПФ с доказанным органопротективным и метаболически нейтральным действием. Результаты крупных многоцентровых исследований CAPPP, ABCD, UKPDS 39 показали преимущество ИАПФ перед антагонистами кальция, b-блокаторами и диуретиками в отношении снижения риска сердечно-сосудистых осложнений, фатальных и нефатальных ОИМ и смертности. Преимуществом ИАПФ является их метаболически нейтральное действие, продемонстрированное данными UKPDS. Кроме того, была обнаружена их способность повышать чувствительность тканей к инсулину, и результаты ряда исследований показали их прямое гипохолестериновое действие. Популярность ИАПФ особенно возросла благодаря открытию их выраженного органопротективного действия: кардио-, нефро- и ангиопротективного, что доказано целым рядом крупных исследований (ABCD, UKPDS, FACET).
   Антагонисты кальция пролонгированного действия занимают 2-е место после ИАПФ в лечении гипертонии у больных СД типа 2, при этом предпочтение отдается недигидропиридиновым антагонистам кальция (группе верапамила и дилтиазема).
   Длительное время b-адреноблокаторы ограниченно применялись у больных СД, однако в последнее время созданы b-адреноблокаторы с высокой селективностью и нейтральным действием на углеводный и липидный обмен (небиволол, бисопролол, метопролол и др.).
   Применение диуретиков у больных СД оправдано в связи с тем, что при СД вследствие гиперинсулинемии происходит задержка натрия и жидкости. Однако не все диуретики безопасны и эффективны для лечения АГ при СД. Нежелательно применение тиазидовых, петлевых и калийсберегающих диуретиков в связи с их диабетогенным действием. В последние годы созданы тиазидоподобные диуретики, которые метаболически нейтральны и не ухудшают почечной гемодинамики (индапамид). Эффективность индапамида сохраняется 24 ч и обеспечивает стойкий антигипертензивный эффект на протяжении суток при приеме 1 таблетки в день. При этом по антигипертензивной эффективности индапамид-ретард в дозе 1,5 мг не уступает индапамиду в дозе 2,5 мг.
   Высокая гипотензивная эффективность индапамида-ретард сочетается с практически полным отсутствием нежелательных побочных эффектов.
   В исследовании, включавшем 200 пациентов с АГ, принимавших индапамид в течение 52 нед, уровень калия в сыворотке крови достоверно не менялся.
   Препарат является метаболически нейтральным, т.е. не влияет на углеводный и липидный обмены. Это было подтверждено в исследовании Ambrosioni и соавт., которые оценивали уровень общего холестерина, триглицеридов и глюкозы при длительном назначении индапамида-ретард. Было установлено, что уровень оцениваемых показателей практически не менялся при длительном назначении препарата.
   Эффективность и безопасность применения индапамида-ретард были продемонстрированы в крупномасштабном исследовании LIVE. Целью исследования было сравнение эффективности индапамида-ретард и эналаприла у пациентов с мягкой и умеренной АГ и наличием гипертрофии левого желудочка.
   Это было проспективное рандомизированное двойное слепое исследование продолжительностью 12 мес.
   В исследование были включены 411 пациентов, которые принимали либо индапамид-ретард в дозе 1,5 мг в день, либо эналаприл в дозе 20 мг в день. В результате проведенного исследования было выявлено, что при эквивалентной антигипертензивной активности индапамид-ретард вызывал значительно более выраженное уменьшение индекса массы миокарда левого желудочка – на 6% по сравнению 1,4% при назначении эналаприла.
   Таким образом, чтобы добиться успеха в лечении больных СД типа 2 и предупреждения острых и отдаленных сердечно-сосудистых осложнений, необходимы оптимальный гликемический контроль, нормализация липидного обмена, достижение жесткого целевого уровня АД, проведение образовательных программ и профилактических мероприятий с целью раннего выявления СД и риска развития микро- и макрососудистых осложнений и тесного сотрудничества эндокринологов и кардиологов.
   Жесткими должны быть требования к сахароснижающим препаратам. Они должны быть максимально эффективны, безопасны, обладать минимумом побочных действий.

©  "Consilium medicum", том 5, №9, 2003г.

 

 


Рейтинг@Mail.ru