на нашем сайте:


 


Сахарный диабет типа 1 и беременность

 

Н.Ю.Арбатская, И.Ю.Демидова

Кафедра эндокринологии и диабетологии ФУВ РГМУ (зав. – И.Ю.Демидова), городская клиническая больница №1 им. Н.И.Пирогова (главный врач О.В.Рутковский)

 

Любые хронические экстрагенитальные заболевания всегда представляют определенную угрозу возникновения различных нежелательных последствий во время беременности как для матери, так и для будущего ребенка. Нарушения углеводного обмена, встречающиеся во время беременности, делятся на две большие группы: предгестационный сахарный диабет (ПГСД) и гестационный сахарный диабет (ГСД). Согласно этиологической классификации СД в первую группу входят СД типа 1, СД типа 2 и другие типы СД, выявленные до наступления беременности, а во вторую – собственно ГСД [1].
   СД типа 1 относится к группе наиболее опасных хронических заболеваний для беременных. До широкого внедрения инсулина в клиническую практику беременность у женщин, страдающих СД типа 1, была редким явлением и обычно сопровождалась высокой материнской (до 44%) и перинатальной (до 60%) смертностью.
   В наши дни благодаря улучшению качества диабетологической службы, повсеместному внедрению интенсифицированной инсулинотерапии, а также расширению диагностических и лечебных возможностей в акушерстве материнская смертность больных СД не отличается от таковой в общей популяции.
   Однако перинатальная смертность при беременностях, осложненных СД типа 1, остается крайне высокой и составляет, по данным разных авторов, от 3 до 15%, а беременность и роды у женщин, страдающих ПГСД, все так же входят в группу высокого риска. При СД типа 1 возрастает опасность возникновения спонтанных абортов (СА), врожденных пороков развития (ВПР) у плода, прогрессирования сосудистых осложнений СД у беременной, диабетического кетоацидоза, тяжелых гипогликемий, развития диабетической фетопатии (ДФ), гестоза второй половины беременности, инфекции мочеполовых путей, многоводия, родоразрешения путем операции кесарева сечения, преждевременных родов.
   Означает ли это, что женщины, страдающие СД типа 1, не должны иметь детей? Безусловно, нет. Исследования убедительно доказывают, что обеспечение стабильной компенсации СД не только резко снижает опасность любых последствий, но и у большинства больных позволяет их полностью избежать. Следовательно, основная задача эндокринологов и акушеров должна сводиться к обеспечению стабильной компенсации углеводного обмена на всех этапах развития плода – от зачатия до рождения.   

Особенности обмена веществ во время беременности при СД типа 1
   
Физиологические изменения обмена веществ, связанные с естественным течением беременности (табл. 1), при непринятии своевременных мер могут приводить к различным осложнениям при СД типа 1, включая декомпенсацию СД. Диабетический кетоацидоз, тяжелые гипогликемии, требующие экстренных вмешательств, часто встречаются во время беременности при СД типа 1.
   Развивающийся плод постоянно получает от матери питательные вещества, прежде всего глюкозу как основной источник энергии. Содержание глюкозы в организме плода на 10–20% ниже, чем у матери; такое различие в концентрации глюкозы способствует увеличению ее переноса от матери к плоду посредством облегченной диффузии. Инсулин через плаценту не проникает [4].
   В отличие от глюкозы процесс поступления аминокислот в систему кровообращения плода энергозависим. Активный перенос аминокислот через плаценту, в частности аланина, приводит к тому, что печень матери лишается большей части субстрата, используемого в процессе глюконеогенеза. В результате возникает необходимость в других источниках энергии для восполнения метаболических потребностей матери. В связи с этим в ее организме усиливается липолиз, что приводит к повышению уровня свободных жирных кислот, триглицеридов и кетоновых тел в крови. Этот защитный механизм назван феноменом “быстрого голодания”. Он предусматривает моментальную перестройку обмена веществ у матери с углеводного на жировой при малейшем ограничении поступления глюкозы к плоду.
Таблица 1. Физиологические изменения обмена веществ во время беременности

Изменения

Причины

Углеводный обмен

Снижение уровня гликемии натощак (на 0,5–1,0 ммоль/л)

Ускоренный клиренс глюкозы

 

предшественников глюконеогенеза в крови матери (аланин)

 

Потребление глюкозы фетоплацентарным комплексом

Снижение продукции глюкозы печенью

 

Повышение постпрандиальной гликемии

 

Белковый обмен

Снижение количества циркулирующих аминокислот

Снижение образования аминокислот в мышечной ткани за счет подавления протеолиза гормонами фетоплацентарного комплекса и инсулином

 

Повышение потребления аминокислот периферическими тканями и фетоплацентарным комплексом

Жировой обмен

Активизация липолиза

Повышение уровня плацентарного лактогена

Повышение кетогенеза

Повышение уровня плацентарного лактогена

Повышение уровня триглицеридов в крови

Активизация синтеза из-за повышения уровня основного субстрата – свободных жирных кислот и стимуляции эстрогенами

 

Снижение клиренса из-за повышения активности липопротеинлипазы жировой ткани

 

Повышение калорийности пищи

Таблица 2. Врожденные пороки у детей от матерей с СД

Порок

Степень риска*

Гестационный срок после овуляции в неделях [8–10]

Каудальная регрессия

252

3

Расщелина позвоночника,

2

4

гидроцефалия или другие дефекты ЦНС

 

 

Анэнцефалия

3

4

Пороки сердца

4

 

Транспозиция магистральных сосудов

 

5

Дефект межжелудочковой перегородки

 

6

Анальная/ректальная атрезия

 

6

Почечные аномалии

5

 

Агенезия

6

5

Поликистоз

4

5

Удвоение уретры

23

5

Транспозиция органов

84

4

Примечание. * – Этот коэффициент взят из уравнения Kucera: количество случаев возникновения этой аномалии в диабетической группе/общая диабетическая группа/количество случаев возникновения этой аномалии в контрольной группе/общая контрольная группа.

Рис. 1. Частота самопроизвольных абортов в I триместре у женщин с ПГСД

Рис. 2. Частота развития врожденных пороков при ПГСД

Таблица 3. Влияние планирования беременности на встречаемость ПР при ПГСД

Авторы

Планирование беременности

да

нет

%

%

Fuhrmann

1/128

0,8

22/292

7,5

Goldman

0/44

0,0

2/31

9,7

Mills

17/347

4,9

25/279

9,0

Steel

2/143

1,4

10/96

10,4

Kitzmiller

1/84

1,2

12/100

10,9

Rosenn

0/28

0,0

1/71

1,4

Cousins

0/27

0,0

23/347

6,6

Drury & Doddridge

1/100

1,0

10/244

4,1

Willhotte

1/62

1,6

8/123

6,5

Steel

3/196

1,5

14/117

12,0

Всего...

24/1016

2,4

118/1604

7,4

Таблица 4. Клинические проявления ДФ

Фетальный период (от 76-го дня, 12 нед, до родов)
ВПР вследствие:

открытые артериальный проток или овальное окно, очаги

метанефрогенной бластемы в почке новорожденного

Таблица 5. Осложнения, развивающиеся во время беременности у матерей с ПГСД

   Во второй половине беременности потребность плода в питательных веществах при еще более быстрых темпах его роста по-прежнему остается важным фактором, определяющим метаболический статус матери. Однако в эти сроки начинает проявляться контринсулиновый эффект беременности, который в первую очередь связан с активизацией синтеза гормонов фетоплацентарного комплекса: плацентарного лактогена (ПЛ) и прогестерона (ПГ). ПЛ является периферическим антагонистом действия инсулина. Кроме этого, ПЛ обладает мощной липолитической активностью, что приводит к увеличению концентрации свободных жирных кислот, которые сами по себе снижают чувствительность мышечной ткани к инсулину. Повышается уровень диабетогенных гормонов матери и в первую очередь стероидов, таких как кортизол, ПГ, эстрогены. Все это вместе с резким снижением физической активности беременной, повышением калорийности потребляемой пищи, увеличением массы тела, снижением постпрандиального термогенеза приводит к выраженной инсулинорезистентности.
   Однако у здоровой женщины при нормальных эндогенных резервах инсулинорезистентность компенсирована. Повышается и первая и вторая фаза секреции эндогенного инсулина в целом в 3 раза. Это происходит за счет прямого инсулиномиметического влияния гормонов фетоплацентарного комплекса (ПЛ и ПГ), повышения активности протеинкиназы С, а также морфологических изменений островков Лангерганса во время беременности. В целом масса
b-клеток увеличивается на 10–15% за счет их гиперплазии и гипертрофии. Во вторую половину беременности снижается и клиренс инсулина.
   Несмотря на заметные изменения метаболизма, нормальный средний уровень гликемии колеблется в довольно ограниченных пределах в течение дня на протяжении всей беременности. Нормальный средний уровень гликемии натощак у беременной, не страдающей СД, ниже, чем у небеременной женщины, и равен 3,57±0,
49 ммоль/л, тогда как его дневной уровень при обычном питании составляет 4,40±0,55 ммоль/л. Для беременных характерна склонность к гипергликемии после приема пищи. Это связано с более быстрым достижением пика всасывания углеводов и удлинением времени всасывания пищи за счет сниженной двигательной активности желудочно-кишечного тракта. Однако подъем уровня глюкозы в крови через 1 ч после приема пищи никогда не превышает 7,70 ммоль/л [5].
   Функциональная активность фетоплацентарного комплекса достигает своего плато и даже несколько снижается примерно с 36-й недели беременности. А роды и ранний послеродовый период связаны с устранением важного источника контринсулиновых гормонов – плаценты. Период полувыведения ПЛ составляет 20–30 мин, а через 3 ч он уже не обнаруживается в крови родильницы. Гипофизарный гормон роста и гонадотропины пока остаются подавленными, несмотря на резкое снижение плацентарных гормонов. Поэтому ранний послеродовый период характеризуется состоянием относительного “пангипопитуитаризма” и повышением чувствительности к инсулину.
   Принимая во внимание эти современные данные об изменении метаболизма во время беременности, пациенткам с СД типа 1 для поддержания нормогликемии требуется постоянная коррекция дозы вводимого инсулина на основании данных самоконтроля. Так, на ранних сроках беременности могут возникать тяжелые гипогликемии, а потребность в инсулине может снижаться более чем на 10–20% в сравнении с таковой до беременности. Токсикоз первой половины беременности может явиться причиной быстрого развития диабетического кетоацидоза у пациенток с СД типа 1.
   Во II и III триместрах беременности в связи с нарастанием инсулинорезистентности требуется изменение дозы экзогенного инсулина, которая может увеличиваться в 2–3 раза по сравнению с таковой до беременности. А с 36-й недели доза инсулина, необходимая для поддержания нормогликемии, увеличивается незначительно или даже может снижаться к родам. Однако созданный в результате введения больших доз запас инсулина, резкое снижение инсулинорезистентности после отделения последа приводят к риску возникновения гипогликемии. Поэтому в раннем послеродовом периоде и в первые 24–48 ч часто отпадает необходимость в ведении экзогенного инсулина. Но поддержание нормогликемии в этом периоде необходимо для запуска физиологической лактации у женщины, что возможно только на фоне тщательного и частого контроля уровня гликемии и адекватной сахароснижающей терапии.   

Антенатальная и неонатальная патология, развивающаяся при СД типа 1
   
К антенатальной патологии относят все виды отклонений нормального развития зародыша и плода от момента образования зиготы до начала родов.
   Типичными проявлениями антенатальной патологии являются ВПР – грубые анатомические изменения органа и тканей (или системы органов), приводящие к расстройствам функции. Частота ВПР в среднем составляет 0,7–1,3% среди живорожденных. В то же время у 10–15% детей, умерших в перинатальном периоде, и у 70–80% спонтанных абортов находят пороки развития. В структуре перинатальной смертности ВПР занимают 2–3-е место.
   Другой частый признак внутриутробной патологии – задержка внутриутробного развития плода, частота которой колеблется в разных странах мира от 6,5 до 30% всех новорожденных.
   Однако не все изменения, полученные в антенатальном периоде,
могут быть выявлены при рождении или в неонатальном периоде. Это в том числе последствия антенатального поражения мозга плода на фоне декомпенсации СД, которые могут впервые четко выявляться как снижение IQ лишь в дошкольном, школьном возрасте.
   В зависимости от сроков возникновения внутриутробной патологии при ПГСД различают следующие ее формы.
   Диабетическая гаметопатия – патологические изменения в половых клетках, произошедшие до оплодотворения и приводящие к СА, ВПР, наследственным заболеваниям.
  
 Диабетическая бластопатия – повреждения зиготы в первые 2 нед после оплодотворения, вызывающие гибель зародыша, внематочную беременность, ВПР с нарушением формирования оси зародыша (симметричные, асимметричные и не полностью разошедшиеся близнецы, циклопия, сирингомиелия, аплазия почек и др.).
   Диабетическая эмбриопатия – поражения зародыша от момента нидации (7-й день после оплодотворения) до сформирования плаценты (75-й день внутриутробной жизни), проявляющиеся ВПР отдельных органов и систем, тератомами (эмбриоцитомами), СА.
   Фетопатия – общее название болезней плода, возникающих с 76-го дня внутриутробной жизни (нередко упрощенно указывают – с 12-й недели внутриутробной жизни) до начала родов. Проявлением фетопатии являются задержка внутриутробного развития, ВПР вследствие персистирования эмбриональных структур (например, кишечный свищ, открытые артериальный проток или овальное окно, очаги метанефрогенной бластомы в почке новорожденного) или эмбриональных щелей (расщелина губы, неба, позвоночника, уретры), сохранение первоначального расположения органов (крипторхизм) гипоплазии и дисплазии отдельных органов и тканей (гипопластическая дисплазия почек, олигонефрония, микроцефалия, гидроцефалия и др.). Другие клинические проявления фетопатии, которые более характерны для СД, будут представлены отдельно далее.   

Врожденные пороки развития и самопроизвольные аборты
   
Частота встречаемости ВПР при СД типа 1 составляет от 6 до 12%, что в 2–5 раз чаще по сравнению с общей популяцией (2–3%). Клинически значимые пороки развития являются причиной перинатальной смертности при СД типа 1 почти в 40% случаев [6].
   Большинство встречающихся ВПР (табл. 2) плода при СД типа 1 у матери затрагивают центральную нервную систему, желудочно-кишечный тракт, сердечно-сосудистую, мочеполовую и скелетную системы. Mills и соавт., используя систему морфологического развития для каждого органа, показали, что при сахарном диабете имеется тенденция к порокам сердца, нервной трубки и скелета, а варианты каудальной регрессии особенно тесно связаны СД типа 1 [7].
   Как видно из табл. 2, закладка нервной трубки происходит на 3–4-й неделе внутриутробного развития, сердечно-сосудистой и мочеполовой системы – на 5-й неделе, а весь органогенез у плода полностью заканчивается к 8-й неделе беременности. В связи с этим при отсутствии планирования беременности, но немедленном обращении за квалифицированной помощью и коррекцией углеводного обмена в первые дни задержки менструации можно предотвратить возникновение пороков сердца и магистральных сосудов. Однако шансов на абсолютно нормальную закладку нервной трубки даже к этому раннему сроку уже не остается.
   СА встречаются в 30–60% случаев беременностей при ПГСД, что в 2 раза выше, чем в общей популяции.
   Частота развития ВПР и СА напрямую зависит от степени компенсации за 3–4 нед до зачатия и в период органогенеза. Концентрация НbА1с на малых сроках беременности отражает средний уровень гликемии в этот период, с чем напрямую и связана частота нежелательных исходов беременности (рис. 1, 2) [12].
В целом общий риск СА и ВПР при декомпенсации СД составляет 65% [13].
   Информация, представленная на рисунках, и данные, полученные в подобных исследованиях, показали, что нормализация углеводного обмена до и во время раннего периода беременности снижает частоту развития ВПР и СА при ПГСД до уровня таковой в общей популяции [14–16]. Так, по данным Kitzmiller и соавт. [14], ВПР наблюдались у 1,2% из 84 обследованных женщин, имевших компенсацию СД до беременности, по сравнению с 10,9% из 110 женщин, обратившихся после зачатия. В исследовании Steel и coaвт. при компенсированном СД до беременности ВПР встречались лишь у 3 (1,5%) из 196 пациенток, при декомпенсированном СД на момент зачатия и в I триместре беременности ВПР плода были выявлены уже у 14 (12%) из
117 женщин.
   Активное внедрение программ предгравидарной подготовки у женщин с ПГСД, по мнению исследователей, также позволяет значительно снизить частоту неблагоприятных исходов беременности. При метанализе 10 проспективных исследований эффективности предгравидарной подготовки женщин с СД типа 1 были получены следующие данные (табл. 3). У 1016 женщин, беременность которых наступила на фоне компенсации углеводного обмена, ВПР плода были у 24 (2,4%) новорожденных. У 1604 женщин, обратившихся за квалифицированной медицинской помощью уже во время беременности и имевших различную степень компенсации СД, ВПР плода отмечались у 118 (7,4%) новорожденных.   

Диабетическая фетопатия
   
ДФ является одной из основных причин перинатальных потерь у женщин с ПГСД. Она нередко обусловливает преждевременные роды, асфиксию при рождении, метаболические и другие нарушения адаптации новорожденных к внеутробной жизни, которые являются наиболее частыми причинами неонатальных болезней и смертности.
   Основные клинические проявления ДФ представлены в табл. 4.
   Патогенез ДФ
   Основным субстратом для развития плода является глюкоза, которую плод получает от матери, так как синтезировать ее самостоятельно не может. Глюкоза проникает к плоду посредством облегченной диффузии. Трансплацентарным переносчиком глюкозы у человека является GLUT-1 [18]. Так же беспрепятственно проникают через плаценту и кетоновые тела. Гипергликемия и кетонемия являются основными триггерными веществами в запуске механизма развития ДФ [19]. Ранее большое внимание в генезе ДФ уделялось иммунным комплексам инсулин – антитело. Однако в настоящее время, в эпоху использования только генно-инженерных инсулинов человека этот субстрат как причина развития ДФ не рассматривается.
   Сама по себе гипергликемия приводит к морфологическим изменениям формирующейся плаценты. При хронической декомпенсации СД у матери в плаценте выявляется утолщение стенок сосудов, к концу беременности имеют место даже атеросклеротическое поражение спиральных артерий, фокальные некрозы синтициотрофобласта. Плацента увеличивается в размерах за счет пролиферации цитотрофобласта, отека и фиброза стромы ворсин, разветвления и увеличения их общей поверхности. Снижение объема межворсинчатого пространства приводит к снижению кровотока в фетоплацентарном комплексе и хронической гипоксии плода, которая и так развивается при высоком уровне HbA1c у матери, имеющего высокое сродство к кислороду. Изменяются и биохимические процессы, происходящие в плаценте. Экспрессия GLUT-1 и GLUT-3 в везикулах базальной мембраны микровилли плаценты выше на 40% по сравнению со здоровыми беременными [20], снижается содержание гликогена. Количество транспортеров глюкозы в базальной мембране везикул повышается в первой половине беременности, а затем остается постоянным, т.е. уже в ранние периоды плацентации устанавливается глюкозотранспортная функция плаценты. Неудовлетворительный гликемический контроль в период с 8-й по 10-ю неделю беременности, возможно, является метаболическим фактором дисрегуляции экспрессии GLUT-1 в базальной мембране везикул, которая сохраняется до конца беременности. Это приводит к увеличению облегченной диффузии глюкозы во II и III триместрах беременности к плоду даже при нормальном уровне гликемии у матери [21].
   Избыточное поступление глюкозы к плоду после 13-й недели беременности приводит к гипертрофии и гиперплазии его
b-клеток. По данным экспериментальных и клинических наблюдений, это приводит к фетальной гиперинсулинемии, чем в основном и обусловлены дальнейшие патологические изменения, развивающиеся у плода. Так, в плазме пуповины и амниотической жидкости плодов с макросомией были обнаружены высокие уровни общего и связанного инсулина, С-пептида, ИФР I и II [23].
   Длительная декомпенсация СД у матери во время первых 2 триместров беременности может, наоборот, привести к истощению
b-клеток плода, гипоинсулинемии и впоследствии к развитию синдрома задержки внутриутробного роста плода.
   После 28-й недели беременности, когда у плода появляется возможность самостоятельно синтезировать триглицериды и формировать подкожную жировую клетчатку, фетальная гиперинсулинемия является основной причиной развития синдрома опережения внутриутробного развития плода (СОВРП) вследствие стимулированной активации липогенеза у плода. При динамическом ультразвуковом исследовании (УЗИ) выявляется увеличение основных размеров в сравнении с реальным сроком гестации более чем на 2 нед или больше 90 перцентиля по оценке таблиц динамики внутриутробного роста плода. Другими УЗ-признаками начинающейся ДФ являются многоводие, диспропорция размеров плода, отечность тканей и подкожной жировой клетчатки, что также обусловлено гиперинсулинемией у плода вследствие декомпенсации СД матери. На фоне хронической гипоксии повышается синтез фетального гемоглобина (HbF), имеющего большее сродство к кислороду и глюкозе в сравнении с HbA, что еще больше усугубляет гипоксию. Последняя является причиной увеличения эритропоэза у плода из-за значительной активации синтеза фетального эритропоэтина.
   Развивается органомегалия в основном за счет печени и селезенки. Имеет место значительная задержка формирования и развития легочной ткани у плода на фоне декомпенсации СД у матери (см. далее).
   Сама по себе декомпенсация СД во время III триместра может явиться причиной перинатальных потерь. Так, было показано, что транзиторные подъемы уровня гликемии у матери на 36–38-й неделе беременности в течение дня перед приемами пищи более 7,8 ммоль/л могут привести к антенатальной гибели плода.
   Как уже указывалось, ДФ является основной причиной неонатальных заболеваний детей, рожденных от матерей с СД типа 1. Даже при доношенной беременности врачам-неонатологам приходится иметь дело с функционально и морфологически незрелыми новорожденными, часто требующими этапного лечения.
   К фенотипическим признакам ДФ при
рождении относятся: макросомия, диспластическое ожирение, лунообразное лицо, короткая шея, заплывшие глаза, гипертрихоз, пастозность, отеки на ногах, пояснице, выраженный плечевой пояс, длинное туловище, короткие конечности, кардиомиопатия, гепатомегалия, спленомегалия. Такой ребенок внешне очень похож на больного с синдромом гиперкортицизма.
   Макросомия. В последнее время под макросомией принято понимать рождение ребенка с массой тела более 4000 г при доношенной беременности или >90 перцентиля по таблицам внутриматочного роста плода при недоношенной беременности. Макросомия на фоне СД у матери встречается, по данным различных авторов, в 25–42% случаев по сравнению с 8–14% в общей популяции [24].
   Макросомия является причиной более частого родоразрешения путем кесарева сечения, а также родового травматизма. К родовым травмам, которые часто связаны с рождением крупного ребенка через естественные родовые пути, относятся: перелом ключицы, паралич диафрагмального нерва, вывих плеча, паралич Эрба, пневмоторакс, повреждения головы, шеи и внутренних органов, асфиксия плода в родах. Асфиксия может привести к острым фатальным изменениям новорожденного – недостаточности функции легких, почек и центральной нервной системы.
   Дыхательные расстройства. Респираторный дистресс-синдром (РДС), или болезнь гиалиновых мембран как основное его проявление, связан с незрелостью легких и является основной причиной постнатальной смертности новорожденных от матери с ПГСД. Риск развития РДС у таких детей в 5,6 раза выше, чем в общей популяции. Развитие синдрома прямо коррелирует со степенью компенсации СД у матери. Экспериментальные исследования на животных показали, что гиперинсулинемия плода блокирует кортизолиндуцированный синтез лецитина, возможно, ингибируя продукцию фибробластного плазменного фактора. Последний, в свою очередь, должен активировать синтез фосфатидилхолина. Высокая концентрация глюкозы ингибирует включение холина в фосфатидилхолин, а затем бутират ингибирует транскрипцию mРНК в белки сурфактанта [25]. В результате это приводит к дефициту сурфактанта и повышает риск РДС у новорожденных от матери с СД. Так, в шведском исследовании с 1982 по 1985 г. РДС отмечен у 1,6% новорожденных от матерей с СД по сравнению с 0,6% случаев у новорожденных здоровых матерей. Риск РДС в 5 раз выше при сроках родоразрешения раньше 38-й недели внутриутробного развития.
   Риск РДС увеличивается в 5 раз при родоразрешении беременной раньше 38-й недели внутриутробного развития плода.
   Другими причинами дыхательных расстройств у новорожденных от матери с ПГСД являются заболевания сердца, диафрагмальная грыжа, аспирация меконием, пневмомедиастинум, пневмоторакс и транзиторное тахипноэ.
   Метаболические нарушения, связанные с нарушением адаптации новорожденных к внеутробной жизни при СД типа 1 у матери
   Гипогликемия новорожденного
   
Как было уже указано, гипергликемия матери является основной причиной фетальной гипергликемии, фетальной гиперинсулинемии и неонатальной гипогликемии. Помимо гиперинсулинемии у новорожденных от матери с ПГСД снижены гликогенсинтетическая функция печени, глюконеогенез, а также секреция глюкагона [26].
   Гипогликемией новорожденных считается уровень гликемии <1,7 ммоль/л у недоношенных и <2,2 ммоль/л у доношенных детей. Клиническими проявлениями гипогликемии новорожденных являются: необычный плач, апатия, апноэ, остановка сердца, судороги, цианоз, гипотермия, гипотония, возбуждение, летаргия, тремор, тахипноэ.
   Уровень гликемии у матери во время родов выше 6,9 ммоль/л часто осложняется гипогликемией новорожденного, которая может развиваться через 30 мин после перевязки пуповины, персистировать в течение 48 ч после рождения или развиваться через 24 ч после рождения. По данным различных авторов, частота гипогликемии в разных клиниках варьируется от 21 до 60%, в то время как клинические симптомы гипогликемии лишь присутствуют у 25–30% новорожденных.
   Другие осложнения
   Нарушения минерального обмена (гипокальциемия, гипомагнезиемия) связаны с гипомагнезиемией матери при плохом контроле диабета и, как следствие, вторичным гипопаратиреозом плода [27].
   К неонатальным осложнениям также относится полицитемия, развивающаяся, как было указано, вследствие хронической гипоксии плода. Диагноз полицитемии ставится при гематокрите
і65%. У детей с полицитемией часто отмечаются гиперволемия и повышенная свертываемость крови, что может являться причиной тромбоза почечных вен и развития ДВС-синдрома у новорожденных от матери с СД. Массивный гемолиз на фоне эритроцитоза и незрелость глюкуронилтрансферазы объясняют часто встречающуюся у таких детей гипербилирубинемию.
   У новорожденных от матерей с СД типа 1 чаще встречаются сердечные аномалии, такие как кардиомиопатия и асимметричная гипертрофия перегородок сердца [28]. Кардиомиопатия более характерна для новорожденных с макросомией (8,3% по сравнению с 1,8% у новорожденных с нормальной массой тела). Гипертрофия перегородки может развиться вследствие высокого уровня фетального инсулина, воздействующего на инсулиновые или ИФР-II рецепторы, плотность которых высока, в частности, в
межжелудочковой перегородке.   

Отдаленные последствия для потомства матерей с СД типа 1
   
Проспективные исследования показали, что у потомства матерей с СД в пубертатном периоде повышен риск развития ожирения и нарушения толерантности к глюкозе [29].
   Высокая частота врожденных аномалий у новорожденных от матерей с СД типа 1 может быть напрямую или косвенно связана с нейропсихологической инвалидностью. Церебральный паралич и эпилепсия у таких детей встречаются в 3–5 раз чаще по сравнению с детьми от матерей без нарушения углеводного обмена [30].
   Если грубые пороки развития ЦНС встречаются не так часто и обнаруживаются сразу после рождения, то такие отдаленные последствия декомпенсации СД у матери, как задержка интеллектуального развития ребенка, остаются без должного внимания как со стороны врачей-педиатров, так и будущих родителей.
   Задержка умственного развития у потомства матерей с СД типа 1 связана со степенью компенсации углеводного обмена во время беременности, возрастом матери, тяжестью диабета, задержкой внутриутробного развития, осложненным течением беременности. Stehbens и соавт. провели психологическое обследование таких детей в возрасте 1, 3 и 5 лет. Исследование показало, что наиболее часто интеллектуальные повреждения отмечаются в возрасте 3 и 5 лет, особенно у детей с низкой массой тела при рождении или внутриутробное развитие которых сопровождалось ацетонурией у матери [31]. Эти данные были подтверждены исследованиями Rizzo и соавт. [32]. М.В.Федоровой и соавт. было проведено катамнестическое исследование 46 детей в возрасте 1–9 лет, родившихся в МОНИИАГ с 1988 по 1997 г. у матерей с СД типа 1. Все дети до 1,5 лет жизни наблюдались у невропатолога с диагнозом “незначительная энцефалопатия”. При осмотре специалистами было выявлено, что у 20% детей неврологические нарушения сохранялись и в более старшем возрасте и проявлялись в виде истерических припадков (5,5%), эпилепсии (2,7%), судорожного синдрома (повышенная судорожная готовность, по данным ЭЭГ, у 5% детей), отставания психомоторного
развития (11%), задержки речевого развития (9,6%). Из соматической патологии у детей отмечались нарушения углеводного и жирового обмена, проявляющиеся в ожирении I–II степени и возникающие с 5–6-летнего возраста (у 25%). Только 25% детей не имели никакой соматической и/или неврологической патологии.
   Риск развития диабета у детей, один из родителей которых болен СД типа 1, составляет 1–6% [33, 34]. Ecли мать больна СД типа 1, ее в Ecли мать больна СД типа 1, ее возраст старше 25 лет, то шанс развития СД у ребенка составляет примерно 1%: если ей меньше 25 лет, то степень риска увеличивается до 4% [35]. Риск заболеть СД у детей от матерей с ПГСД типа 2 в 2 раза выше, чем в общей популяции.   

Осложнения, развивающиеся во время беременности у матери с СД типа 1
   
Некоторые осложнения беременности (табл. 5), являясь характерными не только для диабета, тем не менее чаще наблюдаются у женщин именно с данным заболеванием. У беременных с СД типа 1 чаще встречается ранний токсикоз, связанный с развитием кетоацидоза и тяжелой гипогликемии в I триместре. Преэклампсия отмечается в 4 раза чаще даже при отсутствии предшествующих сосудистых осложнений [36]. Чаще развиваются инфекции мочевых путей, преждевременный разрыв плодных оболочек и преждевременные роды. Последние
осложнения, возможно, связаны с наличием многоводия и инфекцией. Наличие сосудистых осложнений СД, макросомия плода, гестоз и нарушение функционального состояния плода являются показаниями к более частому родоразрешению беременных с СД типа 1 путем операции кесарева сечения. Чаще отмечается и послеродовое кровотечение, что может быть связано с перерастяжением матки при многоводии и крупными размерами плода.
   Наличие автономной невропатии, проявляющейся гастроэнтеропатией, неощущаемыми гипогликемиями, ортостатической гипотензией и нейрогенным мочевым пузырем, может существенно осложнять контроль диабета во время беременности и являться причиной тяжелых гипогликемий, инфекции мочевых путей и задержки внутриутробного развития плода. В настоящее время гастропарез является абсолютным противопоказанием к беременности, так как при этом осложнении затруднено поддержание нормогликемии и адекватное поступление питательных веществ к плоду.   

Влияние беременности на прогрессирование сосудистых осложнений СД типа 1
   Диабетическая ретинопатия (ДР)
   Хорошо известны три патогенетических механизма прогрессирования ретинопатии во время беременности: гормональный, метаболический и гемодинамический.
   Гормональные факторы. Во время нормальной беременности увеличивается концентрация многих факторов роста [37–39].
   Потенциальный митогенный и ангиогенный фактор – пролактин (ПЛ), в норме отсутствующий у взрослого человека, начинает определяться к 14-й неделе беременности, а его максимальная концентрация регистрируется с 22
-й по 32-ю наделю [40]. Во время беременности помимо выработки плацентарного гормона роста (ПГР) увеличивается уровень гипофизарного гормона роста (ГР) и пролактина. Значительно увеличивается продукция материнского ИФР-1 [41]. ГР, ПЛ и, возможно, ИФР-1 могут являться причиной прогрессирования пролиферации сосудов сетчатки у беременных с ПГСД.
   Гемодинамические факторы. Во время беременности происходит увеличение общего объема крови, что повышает частоту сердечных сокращений и снижает резистентность периферических сосудов. В результате сердечный выброс увеличивается на 40%. Это приводит к повышению кровотока в сетчатке и может вызывать повреждение сосудистой стенки, особенно при быстрой нормализации гликемии и повышенном артериальном давлении (АД) [42, 43].

   Метаболические факторы. Необходимость жесткой нормогликемии во время беременности приводит к тому, что при резком снижении гликемии в сосудах сетчатки возникает ишемия. Это повышает проницаемость сосудов для белков плазмы, и на глазном дне появляется большое количество “ватных” очагов. Если при этом имеется повышенная концентрация плазменных факторов роста [44], при соответствующей предрасположенности (наличие микроаневризм, геморрагии), картина состояния глазного дна может резко ухудшиться [45, 46].
  
 Беременность – одно из самых частых состояний, при котором ухудшение ретинопатии связано с жизненной необходимостью быстрого снижения уровня гликемии. Phelps и соавт. [47] четко показали, что прогрессирование ретинопатии значительно зависит от степени декомпенсации углеводного обмена до зачатия, в первые 6–14 нед беременности и быстрым достижением компенсации. В исследовании The Diabetes in Early Pregnancy (DIEP) было показало, что 10,3% женщин с СД типа 1, у которых прогрессировала ретинопатия во время беременности (без типичных для СД изменений на глазном дне вначале), имели исходный уровень HbA1 на 4 стандартных отклонения выше нормы по сравнению со средними величинами в здоровой популяции. Однако в многоцентровом проспективном исследовании The Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) было доказано, что беременность у женщин с СД типа 1 лишь транзиторно повышает риск прогрессирования ретинопатии, но напрямую зависит от исходной компенсации СД. Отдаленные результаты наблюдения за этими женщинами не показали увеличения прогрессирования ДР и альбуминурии по окончании беременности, наступившей на фоне компенсации СД [48].
   Таким образом, во время беременности имеются все патогенетические механизмы для возможного прогрессирования ДР, влияние которых значительно усиливается при наступлении беременности на фоне декомпенсации СД.
   Диабетическая нефропатия (ДН)
   Контролируемых исследований, подтверждающих влияния перенесенной беременности на прогрессирование ДН, не проводилось.
   У здоровых женщин во время беременности скорость клубочковой фильтрации (СКФ) возрастает вследствие повышенного уровня обменных процессов [49]. Снижение же СКФ у беременных с ПГСД может быть следствием ежегодного прогрессирования ДН (снижение на 10 мл/мин/год вне беременности) или в связи с прогрессированием ранее существующей артериальной гипертензии (АГ) [50]. Обычно во время беременности у пациенток с ДН возрастает протеинурия. Это может быть связано с неотвратимым прогрессированием ДН или гломерулярным эндотелиозом вследствие преэклампсии. Тем не менее основной причиной увеличения протеинурии является физиологическая гиперфильтрация и сниженная реабсорбция в проксимальных канальцах во время беременности [51]. У женщин с ДН во время беременности наблюдается значительное снижение почечной функции по сравнению с популяцией беременных, страдающих различными заболеваниями почек недиабетического генеза [52]. ДН прогрессирует быстрее, если беременность осложняется АГ и инфекцией мочевых путей.
   Исходная протеинурия повышает риск развития АГ во время беременности. В 1999 г. было принято соглашение по целевым показателям АД у больных СД: систолическое давление ниже 130 мм рт. ст., диастолическое давление ниже 85 мм рт. ст. Нормализация АД у больных с СД является важнейшим шагом в лечении и профилактике ДН. Однако средства для достижения этой цели в период беременности ограничены, так как препараты выбора при ДН – ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) – противопоказаны при беременности.
   Снижение протеинурии у беременных
с СД на фоне приема дилтиазема и нифедипина-ретарда было отмечено в исследованиях Bakris и соавт. [54], однако эти препараты назначаются только со II триместра беременности, так как нет данных об их тератогенности.
   Таким образом, гестоз второй половины
беременности, инфекции мочеполовых путей, ограниченные возможности применения во время беременности препаратов, обладающих нефропротекторным действием, возможно, способствуют прогрессированию ДН у женщин с СД типа 1 после беременности.
   Ишемическая болезнь сердца
   Беременность у женщин с СД и ишемической болезнью сердца (ИБС) встречается крайне редко. В обзоре, посвященном этому вопросу, описано 12 случаев беременности у женщин с ИБС, из которых 8 умерли до родов [55]. Гипогликемия при строгом контроле уровня сахара во время беременности у таких пациенток может служить причиной аритмий. Гипертензия и тахикардия в связи с увеличенным объемом крови во время беременности повышают нагрузку на сердце, что может привести к сердечной недостаточности. В настоящее время ИБС у женщин с СД типа 1 является абсолютным противопоказанием к беременности.

Литература
1. Definition, Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus and its Complications. Report of a WHO Consultation; WHO/NCD/NCS/1999.02.
2. Gabbe SG. Obste
t Gynecol Surv 1977; 32 (125. Surv.): 125.
3. Pederien J, Pedersen LM. Acta Endocrinol 1965; 50 (1): 70–8.
4. Wolf H et al. Hormon Metab Res 1969; 1: 274.
5. Cousins L, Hollingsworth D et al. Amer J Obstet Gynec 1980; 136: 83.
6. Reece EA, Hobbins JS. Diabetic embryopathy: pathogenesis, prenatal diagnosis and prevention Obstet Gynecol Surv 1986; 41: 325–35.
7. Smith. D. Recognizable Patterns of Human Malformation: Genetic, Embriologic and Clinical Aspect. Philadelphia, WB.Saunders. 1970.
8. Nishimura H, Shiota K. Summary of comparative embriology and teratology. In Handbook of Teratology, VI. 3. New York, Plenum Press, 1977; 119.
9. Moore K. The Developin Human, 2nd edit. Philadelphia, WB.Saunders, 1977.
10. Kucera J. J Reprod Med 1970; 7: 61–70.
11. Miodovnik M et al. Am J Obstet Gynecol 1984; 150: 372–5.
12. N Engl J Med 1988; 316: 1617–23.
13. Green MF et al.Clin Perinatol 1993; 20: 533–47.
14. Kitzmiller JL, Gavin LA, Gin GD et al. JAMA 1991; 165: 731–36.
15. Steel JM, Johnstone FD, Hepburn DA, Smith FA.Br Med J 1990; 301: 1070–4.
16. Fuhrmann K, Reiher H, Semmler K, Glockner E. Exp Clin Endocrinol 1984; 83: 173–77.
17. Johnstone FO, Herburn DA, Smith AF. Br Med 1990; 301: 1070–74.
18. Jansson T, Wennergren M, Illsley NP. J Clin Endocrinol Metab 1993; 77: 1554–62.
19. Proceedings of the Fourth International Workshop-Conference on Gestational Diabetes Mellitus, 1998.
20. Jansson T, Wennergren M, Powell T. Am J Obst Gynecol 1999; 180.
21. Dandona P, Bestemnan HS, Freedman DB et al. Lancet 1984; 1: 737.
22. Proceedings of the Fourth International Workshop-Conference on Gestational Diabetes Mellitus, 1998.
23. Verhaeghe J, Van Bree R, Van Herck E et al. Am J Obstet Gynecol 1993; 169: 89–97.
24. Kitzmiller JI. Macrosomia in infants of diabetic mothers: characteri
stics, causes, prevention. In: Jovanovic L, Peterson CM, Fuhrmann К. (eds), Diabetes and Pregnancy: Teratology, Toxicology and Treatment. Praeger, New York, 1986; 85–120.
25. Gewolb IH. Exp Lung Res 1993; 19: 619–30.
26. Cowett R, Oh W, Schwartz J. J Clin
Invest 1983; 71: 467–73.
27. Demaini S, Minnoum F, Tsang RC et al. Obstet Gynecol 1994; 83: 918–22.
28. Veille J-C, Sivakoff M, Hanson R, Fanaroff AA. Obstet Gynecol 1992; 79: 51–4.
29. Pettitt D, Bennett P, Saad M et al. Diabetes 1991; 40 (Suppl. 2): 121–5.
30. Yssing M. Long-term prognosis of children born to mothers diabetic when pregnant. In Early Diabetes in Early Life. Camerini-Davalos RM, Cole HS, Eds. New York, Academic 1975; 575–86.
31. Stehbens JA, Baker GL, Kitchell M. Am J Obstet Gynecol 1977; 127: 408–13.
32. Rizzo T, Metzger B, Nurns W, Burns K. N Engl Med 1991; 325: 911–16.
33. Kobberling J, Tillil H. Pediatr Adolesc Endocrinol 1986; 15: 26–38.
34. Anderson C, Rotter J, Rimoin D. Genetics of diabetes mellitus. In Diabetes Mellitus Vol. 5. Rifkin H, Raskin P, Eds. Bowie, MD, Brady, 1981; 79.
35. Warram J, Martin B, Krowlewski A. Diabetes 1991; 40: 1679–84.
36. Hiilesmaa V, Suhonen L, Teramo К. Glycaemic control is associated with pre-eclampsia but not with pregnancy-induced hypertension in women with type I diabetes mellitus. Diabetologia – 01-Dec-2000; 43 (12): 1534–9.
37. Gluckman PD. J Clin Endocrinol Me
tab 1995; 80: 1047.
38. Janz NK, Herman WH, Becker MP. Diabetes Care 1995; 18: 157.
39. MacLeod JN, Worsley I, Ray Y et al. Endocrinology 1991; 128: 1298.
40. Hill DJ, Clemmons DR, Riley SC et al. Placenta 1993; 14: 1.
41. Gluckman PD. J Clin Endocrinol Metab 1995; 80: 1047.
42. Patel V, Rassam SMB, Newsome RSB et al. Br Med J 1992; 230: 221–5.
43. Kohner EM, Patel V, Rassam SMB. Diabetes 1995; 44: 603–7.
44. Larinkari J, Laatikainen L, Ranta T. Diabetologia 1982; 22: 327.
45. Hill DJ, Clemmons DR, Riley SC et al. Placenta 1993; 14: 1.
46. Merimee TJ, Zapf J, Froesch ER. N Engl J Med 1983; 309: 527.
47. Phelps RL, Sakol L, Metzger BE et al. Arch Ophthalmol 1986; 104: 1806.
48. DCCT Research Group. Effects of pregnancy on microvascular complications in the Diabetic Control and Complications Trial. 2000. Diabetes Care 23; 8: 1084–100.
49. Krutzen E, Olofsson P, Back SE et al. Scan J Clin Lab Invest 1992; 52: 387–92.
50. Biesenbach G, Stoger H, Zazgornik J. Nephrol Dial Transplant 1992; 7: 105–9.
51. Bernard A, Thielemans N, Lauverys R et al. Scan J Clin Lab Invest 1992; 52: 871–8.
52. Hou SH, Grossman SD, Madias NE. Am J Med 1985; 78: 185–94.
53. Concensus Statement. Treatment of hypertension in diabetes. Diabetes Care 1993; 16: 1394–401.
54. Bakris GL. J Am Soc Nephrol 1991; 2 (Suppl. l): 21–9.
55. Silfen S, Wapner R, Gabbe S. Obstet Gynec 1980; 55: 749.

©  "Consilium medicum", том 5, №9, 2003г.

 

 


Рейтинг@Mail.ru