на нашем сайте:


 


Лираглутид - единственный аналог человеческого глюкагоноподобного

пептида-1 в лечении СД 2 типа

АЛ. Терехова, А.В. Зилов

На пороге 21 века и, одновременно, глобальной эпидемии сахарного диабета (СД), медицинская общественность столкнулась с рядом вопросов и противоречий, касающихся целей и современных терапевтических подходов в лечении наиболее распространенного 2 типа сахарного диабета. Согласно данным UKPDS и DCCT - «классических» исследований, результаты которых во многом составляют основу наших современных практических представлений о терапии сахарного диабета, - интенсивный контроль гликемии снижает частоту ассоциированных с глюкозой осложнений. Исходя из этого, большинство мировых диабетологических сообществ (EASD, ADA, IDF, ААСЕ), Российские эндокринологи в своих рекомендациях определяет целевые уровни гликемии как максимально приближенные к таковым у здорового человека.

Снижение риска микроангиопатий на фоне нормализации гликемии неоднократно доказано и не вызывает сомнений, однако подобной положительной тенденции в отношении макроангиопатии и ее исходов отмечено не было. Серия последующих крупных исследований, таких как Veterans Affairs Diabetes Trial (VADT), Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD), and Action in Diabetes and Vascular Disease (ADVANCE), в свою очередь, также не продемонстрировала преимуществ интенсивного контроля гликемии в отношении снижения смертности, и даже способствовала их увеличению (ветвь «интенсивной» терапии ACCORD). Между тем, поддержание гликемии на нормальном или субнормальном уровне, как показывает практика на примере всех перечисленных исследований, чрезвычайно трудно достижимо. Часто, интенсивное лечение сопряжено со значительным повышением риска гипогликемии, в том числе тяжелых, и достоверным увеличением массы тела. В то же время, ожирение само по себе ассоциировано с факторами сердечно-сосудистого риска и смертности, прогрессирующим ухудшением углеводного обмена. Таким образом, долгосрочная эффективность интенсивной сахароснижающей терапии традиционными средствами (производные сульфонилмочевины, тиазолидиндионы, инсулин) ограничивается, в определенной степени, повышением массы тела и, соответственно, риска сердечно-сосудистых осложнений, а достижение компенсации углеводного обмена, особенно при незначительном превышении НвА1с целевого уровня, -повышением частоты гипогликемии. Из вышесказанного становится очевидно, что традиционные подходы в сахароснижающей терапии, за некоторым исключением, либо практически не способны привести к нормогликемии без увеличения веса и/или риска гипогликемии, либо с течением времени теряют свою эффективность. Так постепенно стала появляться необходимость разработки и внедрения новых подходов, эффективных лекарственных средств для терапии СД2, не обладающих указанными побочными эффектами. И вот, с середины 90-х взгляды ученых обратились к инкретинам.

 Инкретины - это пептиды, вырабатывающиеся в желудочно-кишечном тракте в ответ на прием пищи. Они были выделены и описаны в 30-е гг. XX века, в 60-х гг. - подтвержден их инсулинотропный эффект, и лишь в 1993г впервые были опубликованы данные исследования Nauck и соавт. [1], в котором изучался сахароснижающий эффект одного из инкретинов -глюкагоноподобного пепетида-1 (ГПП-1) - у десяти пациентов с СД2. Пациентам, не достигшим    хорошей    нормогликемии    на    фоне    диеты    и    приема    производных сульфонилмочевины (ПСМ), внутривенно натощак вводили ГПП-1, что привело к значительному усилению секреции инсулина и С-пептида, а также подавлению секреции глюкагона. Как только были достигнуты нормальные значения глюкозы крови натощак, уровень секреции инсулина стабилизировался, а при низких значениях гликемии - снижался, что свидетельствовало о глюкозозависимом эффекте ГПП-1. С момента публикации этого исследования начинается новый этап в лечении СД 2 типа.

Что же представляет из себя ГПП-1?

          Это пептид, содержащий 30 аминокислот, вырабатываемый в L-клетках желудочно-кишечного тракта, т.е. являющийся ИНКРЕТИНОМ.

          Секретируется в ответ на прием пищи (прямая люминальная и опосредованная нейрогенная симуляция)

•      Является естественным глюкорегуляторным пептидом

ГПП-1 обладает непосредственным эффектом на ткань поджелудочной железы, воздействуя на альфа-, бета- и дельта-клетки [2, 3]. Главным действием ГПП-1 является увеличение секреции инсулина, причем, что очень важно, инсулинотропный эффект ГПП-1 зависит от уровня глюкозы крови. Иными словами ГПП-1 повышает секрецию инсулина только при высоких значениях гликемии и не влияет на нее при нормальной или низкой гликемии. Следовательно, ГПП-1 не вызывает гипогликемии. ГПП-1 также влияет на секрецию глюкагона, частично путем увеличения синтеза соматостатина, частично путем прямого воздействия на альфа-клетки поджелудочной железы. Уменьшение продукции глюкагона приводит к снижению выделения глюкозы из печени (рис. 1)

Подпись:

Рис. 1. Функциональные панкреатические эффекты ГПП-1

Физиологические основы действия ГПП-1

В экспериментах на животных моделях выяснилось, что ГПП-1 играет важную роль в поддержании регенерации β-клеток поджелудочной железы. У животных введение ГПП-1 стимулировало неогенез, рост и пролиферацию В-клеток. Пролиферация этих клеток происходила вследствие дифференцировки и деления существующих β-клеток, в то время как неогенез осуществлялся путем перестройки клеток-предшественниц, находящихся в эпителии панкреатического протока, в инсулин-секретирующие клетки [4].

К тому же недавнее исследование на выделенных из поджелудочной железы человека островках показало, что введение ГПП-1 in vitro в течение 5 дней уменьшает апоптоз В-клеток [5]. Увеличение массы В-клеток и уменьшение их апоптоза являются ценными качествами ГПП-1 и представляют особый интерес для лечения СД 2, гак как основным патофизиологическим механизмом данного заболевания является именно прогрессирующая β -клеточная дисфункция.

Таким образом, основным действием ГПП-1 является снижение уровня сахара в крови, т.е. гипогликемическое действие. Однако, как и большинство гормональных веществ, ГПП-1 обладает эффектом на различные органы и системы. Наиболее значимо влияние ГПП-1 на пищеварительную, сердечно-сосудистую и нервную системы (рис. 2).

Основным направлением действия ГПП-1 в отношении пищеварительной системы является задержка всасывания питательных веществ. Это осуществляется путем нескольких механизмов, в том числе замедлением перехода химуса из желудка в кишечник, а также уменьшением секреции соляной кислоты. Введение ГПП-1 позволяет выровнять постпрандиальную кривую гликемии. Этот факт важно использовать в терапии СД 2, так как неадекватные подъемы уровня сахара в крови после еды у таких пациентов являются ключевым звеном в развитии осложнений данного заболевания. Длительное нахождение пищи в желудке может также снизить ее потребление путем более быстрого возникновения чувства насыщения.

Рецепторы к ГПП-1 были также обнаружены в некоторых участках головного мозга. Считается, что воздействие на такие рецепторы в стволе мозга формирует чувство насыщения вне зависимости от наличия пищи в желудочно-кишечном тракте. Таким образом, этот эффект также позволяет снизить потребление калорий. Недавно были проведены исследования, демонстрирующие, что введение ГПП-1 внутрь желудочков головного мозга позволяет улучшить пространственное и ассоциативное мышление у крыс [6]. Более того, было показано, что ГПП-1 может защитить клетки ЦНС от апоптоза [7], а также замедлить отложение амилоида [8].

 Несколько исследований на животных моделях и на пациентах ставили перед собой цель выяснить, обладает ли ГПП-1 воздействием на сердечно-сосудистую систему. Изучение этого вопроса приобретает особенное значение в условиях того, что основной причиной высокой смертности больных СД 2 являются сердечно-сосудистые осложнения. В ряде исследований отмечено, что применение нативного или рекомбинантного ГПП-1 может обладать антиишемическим эффектом [9, 10], улучшать функцию миокарда [11, 12], улучшать эндотелиальную функцию [13] и обладать сосудорасширяющим действием [14].

Для пациентов, страдающих СД 2, немаловажным этапом в их лечении является снижение массы тела, и многим больным это дается очень нелегко. Как было сказано выше, ГПП-1 обладает рядом свойств, позволяющим оказать пациентам помощь в снижении потребления калорий. С целью получения достоверных данных был проведен мета-анализ нескольких рандомизированных клинических испытаний, посвященных этому эффекту ГПП-1 среди пациентов с СД или без него (рис. 3). В исследованиях пациенты получали внутривенные инфузии ГПП-1 (средняя доза 0,89 пмоль/кг/мин) или физиологического раствора до тестового приема пищи, в котором пациентам предлагалось съесть столько, сколько они хотели.

Рис. 3. Влияние в/в инфузии ГПП-1 на потребление калорийной пищи (мета-анализ)

Результаты мета-анализа показали, что потребление калорий в ходе тестового приема пищи у пациентов, получивших ГПП-1, было на 727 кДж (11,7%, р < 0,001) ниже, чем у группы, которой вводился физиологический раствор. Снижение потребления калорий для полных и худых пациентов составило 9,3% и 13,2% соответственно. Абсолютное и относительное снижение потребления калорий было выше у пациентов с избыточной массой тела с СД 2, чем у пациентов с избыточной массой тела без СД 2 [15].

Безопасность и эффективность применения ГПП-1 была доказана в клинических испытаниях. Было показано, что инфузии ГПП-1 восстанавливают секрецию инсулина у больных СД 2 [16]. У таких больных нарушены ранняя (первые 20 минут) и поздняя стадии инсулинового ответа на введение глюкозы. Vilsboll и соавторы исследовали влияние инкретинов - ГПП-1 и ГИП (глюкозо-зависимого инсулинотропного полипептида) - на инсулиновый ответ у восьми пациентов с СД 2. В крови этих пациентов на протяжении 6 часов путем постоянного в/в введения глюкозы гликемия поддерживалась на уровне 15 ммоль/л - создавался так называемый «гипергликемический клэмп». В течение этого времени больным внутривенно вводили 1 пмоль ГПП-1 или 16 пмоль ГИП. И то, и другое вещество увеличивали раннюю фазу секреции инсулина. Однако только ГПП-1 (но не ГИП) заметно увеличивал как раннюю, так и позднюю стадию инсулиновой секреции в ответ на введение глюкозы (рис. 4)

 

Эти данные были подтверждены исследованием Toft-Nielsen и соавторов [17], где 50 больным СД  2,  которым   заранее  были  отменены  противодиабетические  препараты,   натощак

внутривенно вводили ГПП-1 (1,2 пмоль/кг/мин) в течение 4 часов. У всех пациентов в ходе введения препарата уровень гликемии уменьшился. Из 50 пациентов 39 человек достигли стабильного низкого уровня гликемии (флюктуация значений < 0,2 ммоль/л), который, тем не менее, не опускался ниже порога гипогликемии. Одиннадцать пациентов не достигли низшего уровня гликемии; однако уровень сахара в крови этих больных оставался выше порога гипогликемии. Таким образом, ГПП-1 обладает двойным действием: эффективно снижает уровень глюкозы крови и при этом защищает от гипогликемии.

Суммируя все положительные качества ГПП-1, ученые пришли к выводу, что лучше препарата для начальной терапии больных СД 2 придумать сложно: ГПП-1 снижает уровень сахара в крови, но не до критических значений, предотвращая развитие гипогликемии; способствует уменьшению потребления калорий пациентом, не доставляя ему при этом физического и психологического дискомфорта; стимулирует неогенез, рост и пролиферацию В-клеток и снижает апоптоз 13>-клеток; обладает протективным эффектом в отношении сердечно-сосудистой системы, что немаловажно для больных СД 2.

Однако проблема применения нативного ГПП-1 заключается в том, что он быстро разрушается ферментом дипептидилпептидазой IV (ДПП-IV) и превращается в свою неактивную форму [18]. Период полужизни (Т 1/2) препарата составляет всего 1,5-2 минуты, что определяет его ограниченную клиническую ценность ГПП-1 [19]. В этих условиях появилась необходимость создания препарата, действующего аналогично ГПП-1, но обладающего при этом длительным действием. Не мог не привлечь внимание ученых и другой альтернативный путь к достижению ГПП-1-опосредованных эффектов - создание препарата, селективно блокирующего ДПП IV и таким образом пролонгирующего циркуляцию эндогенных инкретинов. На результатах научных поисков по второму пути мы остановимся несколько позднее. Одним же из первых агонистов ГПП-1 рецепторов стал эксенатид, вошедший в клиническую практику под названием Баета (компания Эли Лили). Данный препарат является синтетическим аналогом ГПП-1 (эксендина), выделенного из слюны гигантской ящерицы Gila Monster, однако его идентичность нативному ГПП-1 человека составляет лишь 53% [20]. Это в свою очередь, может повышать вероятность образования антител (AT) и, как следствие, снижение клинической эффективности лекарственного средства. Так, по результатам 3-х плацебо-контролируемых исследований продолжительностью 30 недель с участием 963 пациентов с СД2, у 38% из них указанные AT были выявлены в низком титре, у 6% - в высоком. У половины больных с высоким уровнем AT на фоне терапии «Баетой» собственно сахароснижающего эффекта не отмечалось. Частота развития и варианты побочных эффектов не отличались среди как среди больных с выявленными AT, та и без них [28]. Период полужизни препарата составляет 2,4 часа, что создает необходимость неоднократного введения препарата в течение суток; в настоящее время регламентировано его 2-кратное п/к введение, что для части пациентов является субоптимальным. Обращаясь к благоприятным эффектам инкретинов относительно функции и массы (З-клеток, отметим, что на фоне терапии эксенатидом данных за регенерацию инсулин-секретирующих клеток и улучшение их функции (НОМА-В) получено не было [29]. Тем не менее, на фоне монотерапии Баетой % снижения НвА1с от исходного при сравнении с плацебо достоверно составляет 0,7 и 0,9 при применении 5 мкг и 10 мкг 2 раза/день, соответственно [30 - Туре 2 Diabetes in the 21st Century: Where Are We Heading?, 7]. Еще одним положительным моментом следует считать достоверное снижение массы тела за период лечения.

Но отвлечемся от эксенатида и обратимся к очередной ступени в развитии терапии, основанной на эффектах инкретинов.

Сегодня мы находимся перед важным событием. В клиническую практику приходит новый препарат - первый аналог человеческого ГПП-1, препарат - Лираглутид (компания Novo Nordisk). Особенностью лираглутида является его практически полная (97%) гомологичность с нативным человеческим ГПП-1. Другой особенностью препарата является его однократное применение в течении суток [21]. От нативного человеческого ГПП-1 лираглутид отличается лишь двумя аминокислотными заменами: в позиции 26 жирнокислотная цепь ацилирована к лизину, и лизин в позиции 34 заменен на аргинин (рис. 5).

 

Рис. 5. Структура Лираглутида

Строение Лираглутида позволило значительно увеличить продолжительность его действия по сравнению с нативным ГПП-1 и, таким образом, сделать возможным однократное его введение.  Связывание с  альбумином  и повышенная  метаболическая стабильность является основой пролонгированного периода полужизни препарата. А основным механизмом, лежащим в основе замедленного всасывания Лираглутида, является самоассоциация, время которой также значительно отличается от ПII1-1 (Т     10 12 часов в сравнении с 1 часом, подкожное введение). Исследование, проведенное 1). В. Steensgaard. J. К. Thomsen и соавт. [22] показало, что своими преимуществами по сравнению с нативным ГПП-1 Лираглутид обязан именно ацилированной жирнокислотной цепочке. Данные свидетельствовали о том, что жирнокислотная цепь оказывает выраженный эффект на силу взаимодействия самоассоциированной структуры, значительно снижая коэффициент диссоциации олигомерной связи в сравнении с неацилированиым предшественником. Сделан вывод о том, что жирнокислотная цепь лираглутида является основной движущей силой для ассоциации в гептамерную структуру. Это свойство уникально для ацилированного аналога ГПП-1 и приводит к тому, что создаваемый фармакокинетический профиль позволяет осуществлять однократное введение препарата в сутки в виде простой лекарственной формы низкой вязкости с самой современной иглой размером как минимум 31G.

Таким образом уникальная гомологичность новой молекулы с человеческим ГПП-1 позволяет рассчитывать на приобретение Лираглутидом всех положительных свойств прототипа:

                      Снижение уровня HbAlc с минимальным риском гипогликемии, как путем оптимизации активности и секреции инсулина, так и подавлением избыточной продукции глюкагона

                      Значительное и прогрессивное снижение массы тела у больных СД 2 с ожирением

                      Прямое улучшение функции и увеличение массы бета-клеток

                      Значимое снижение систолического артериального давления

                      Низкое антителообразование

Уже на этапе доклинических испытаний Лираглутид продемонстрировал повышение пролиферации и снижение апоптоза β-клеток мышей и человека IN VITRO [31], увеличение массы [3-клеток на животных моделях [32]. Также Rolin с соавт. отмечали дозо-зависимое снижение гликемии у больных диабетом мышей на терапии Лираглутидом; Raun К с соавт. регистрировали уменьшение потребления калорий с пищей и снижение веса у крыс с ожирением в сравнении с ингибитором ДПП-IV (вилдаглиптином), на фоне применения которого подобных изменений отмечено не было [32, 33].

Первыми крупными клиническими испытаниями Лираглутида стали исследования EEAD (Eiraglutide Effect and Action in Diabetes), включавшие сравнительный анализ Лираглутида как с плацебо, так и с другими сахароснижающими препаратами [23] для оценки эффективности и возможности применения данного препарата на различных этапах лечения СД2 от монотерапии до комбинации с одним или двумя ПССС (рис.6). Все исследования были рандомизированными, двойными слепыми, с контролируемым дизайном, продолжительность каждого составила 26 недель (исключение LEAD 3-52 недели)

LEAD и алгоритм лечения СД2 в сравнении со стандартными

режимами терапии

MKT - метформин, ПСМ - производные сульфонилмочевины, TZD - тиазолидиндион (в исследованиях использовали росиглитазон), ПССС- пероральное сахароснижающее средство

Рис.6 LEAD и алгоритм лечения СД2 в сравнении со стандартными режимами терапии

Лираглутид продемонстрировал на практике значимое и стойкое улучшение гликемии, снижал уровень HbAlc у пациентов с СД 2 типа, независимо от его исходного значения. Данные трех исследований LEAD (1,2 и 5) длительностью 26 недель были стратифицированы по исходным квартилям HbAlc. Терапия лираглутид + метформин + глимепирид (LEAD-5) приводила к максимальному снижению HbAlc (на 1,3%) в сравнении с другими режимами, независимо от исходного уровня HbAlc [24] (рис.7). Достигнутый результат поддерживался на фоне указанной терапии в течение 26 недель

Рис. 7. Влияние исходного показателя HbAlc (1-4 квартили) на абсолютную динамику HbAlc (24)

В 52-недельном исследовании LEAD 3 (монотерапия Лираглутидом уэ.Глимепирид) у пациентов, прежде не получавших ПССС, на фоне терапии Лираглутидом в дозе 1,2 и 1,8 мг/сутки отмечалось достоверное снижение НвА1с на 1,2 и 1,6% от исходного, соответственно, с последующим сохранением полученного результата в течение года.

В трех исследованиях LEAD изучался эффект терапии Лираглутидом на функцию В-клеток у пациентов с СД 2 типа. Лираглутид добавлялся к терапии метформином (мет) 2 г или/и терапии глимепиридом (глим) 4 мг. С помощью модели оценки гомеостаза (НОМА) было продемонстрировано повышение функции (3>-клеток от 28% до 34% в сравнении с исходной в группах, получавших Лираглутид в дозе 1.8 мг однократно. Соотношение проинсулин/инсулин снизилось во всех исследованиях с Лираглутидом (от 0.06 до 0.10 в сравнении с исходным).

Ряд проведенных исследований, показал, что Лираглутид «унаследовал» от ГПП-1 не только сахароснижающий эффект, но и кардиопротективные свойства. На лабораторных моделях показано, что данный препарат защищает кардиомиоциты, улучшает функцию сердечной мышцы и выживаемость после экспериментального инфаркта миокарда [25].

Снижение риска сердечно-сосудистых заболеваний у больных СД 2 оценивалось и в рамках серии исследований LEAD [26]. По результатам трех из них средней продолжительностью 26 недель каждый, терапия Лираглутидом может снизить риск сердечно-сосудистых катастроф посредством снижения систолического АД. На фоне лечения уровень систолического АД (САД) снижался во всех исследованиях от -2.7 до -4.5 мм рт. ст в сравнении с другими вариантами терапии. Снижение систолического АД происходило через 2 недели после начала терапии, независимо от уменьшения массы тела (в отличие от аналогичного изменения уровня САД на фоне терапии Эксенатидом, где оно отмечалось помере снижения веса). Соотношение пациентов, достигших целевого уровня АД ниже 130/80 мм рт.ст. в исследовании LEAD 5 составило 24,3%, 18,4% и 21,6% для Лираглутида в дозе 1,8 мг, плацебо и гларгина (нд), соответственно. Процентное соотношение пациентов в исследованиях LEAD 1 и 2, достигших цели, было одинаковым (~25%).

Дополнительным фактором снижения сердечно-сосудистого риска у пациентов с СД 2 типа на фоне терапии Лираглутидом являлось большее снижение массы тела, процентного соотношения жира, объема висцеральной жировой ткани, выраженности стеатоза печени, в том числе как в сравнении с глимепиридом, так и при комбинации обоих препаратов с метформином [27]. В комбинации Лираглутид + метформин по данным КТ отмечено уменьшение висцеральной жировой ткани на 13-17%. Снижение подкожной жировой ткани на данной терапии составило 5-9%, что достоверно отличалось от комбинированной терапии препаратами сульфонилмочевины + метформин. В целом, по данным A. Garber и соавт., эффект снижения массы тела на фоне Лираглутида усиливается по мере увеличения исходного ИМТ [34], не связан с возможными побочными эффектами со стороны ЖКТ [38], Важно отметить, что полученные результаты стабильно поддерживаются по крайней мере в течение года (LEAD 3) [35].

Касаясь безопасности, которая, безусловно, оценивалась во всех исследованиях LEAD, коротко отметим, что на фоне монотерапии Лираглутидом (LEAD 3), а также при его комбинации с метформином (LEAD 2) частота гипогликемии была сопоставима с плацебо, и лишь незначительно увеличивалась (исключительно за счет легких гипогликемии) при сочетании Лираглутида с Глимепиридом (1 эпизод на пациента каждый второй год, LEAD 1) [36, 37].

Более подробно хотелось бы остановиться на последнем, шестом, исследовании из рассматриваемой серии - LEAD, в котором авторы, по сути, провели сравнение 2-х существующих агонистов рецепторов ГПП-1 - Эксенатида и Лираглутида. После рандомизации (1:1) указанные препараты назначались пациентам, не достигшим целевых показателей гликемии на исходной терапии метформином и/или ПСМ. Данное 26-недельное открытое, рандомизированное, параллельное исследование включало 464 пациента, получавших Лираглутид 1,8 мг/сутки однократно или Эксенатид 10 мкг/2 раза в сутки перед едой в дополнение к предшествующей ПССТ (метформин и/или ПСМ) в прежних дозах. Выделенные группы значимо не различались по половому составу, возрасту, исходным уровням НвА1с, гликемии плазмы натощак, систолическому и диастолическому АД, ИМТ, а также длительности СД и исходной сахароснижающей терапии. По итогам исследования выявлено более значительное снижение НвА1с на фоне терапии Лираглутидом (уменьшение на 1,12% vs. 0,79% на Эксенатиде, соответственно; р<0.0001). Достоверно большее число пациентов на Лираглутиде, в сравнении с Эксенатидом, достигло целевых показателей НвА1с < 7% и < 6,5% (р=0.0015 и р<0,0001, соответственно). Значимым было также и снижение гликемии натощак - на 0,60 ммоль/л на фоне Эксенатида и 1,61 ммоль/л - при терапии Лираглутидом (р<0,0001). При оценке функции (3-клеток на модели НОМА отмечено достоверное ее улучшение на фоне лечения Лираглутидом (повышение на 32% vs. 2,7% на Эксенатиде; р<0,0001). За период наблюдения в обеих группах регистрировалось значимое снижение массы тела (-2,87 кг и -3,24 кг на эксенатиде и лираглутиде, соответственно; р -NS). Частота легких гипогликемии была достоверно выше (р=0.0131) на фоне терапии Эксенатидом, кроме того, в этой же группе имели место 2 тяжелых гипогликемии. Частота развития гастроинтестинальных побочных эффектов была в целом сопоставима в обеих группах, однако тошнота значительно дольше персистировала в группе Эксенатида [45].

Обращаясь к нежелательным явлениям со стороны ЖКТ на фоне терапии Лираглутидом, хотелось бы отметить исследование М. Horowitz et al.., В данной работе указанные побочные эффекты оценивались при сравнении с плацебо исходно и на 2, 4, 8 и 14 неделях монотерапии с помощью общепринятой специализированной семизначной шкалы (Gastrointestinal System Rating Scale, GSRS) no 15 пунктам в 5-и позициях (диарея, диспепсия, обстипация, боль в животе и рефлюкс). В обеих группах на этапе рандомизации и в конце исследования регистрировались низкие средние показатели по шкале GSRS (1,3-1,6 vs. 1,1-1,7 исходно, и 1,0-1,2 vs. 1,1-1,6 на 14 неделе для плацебо и Лираглутида, соответственно). Незначительное повышение рейтинга GSRS для Лираглутида отмечалось лишь в первые 2 недели терапии с последующим возвращением к исходному уровню [39]. Все вышесказанное свидетельствует о достаточно хорошей переносимости рассматриваемого препарата.

Коротко, в рамках сравнения, остановимся на группе ингибиторов ДПП-IV (ситаглиптии, вилдаглиптин).Отличительной чертой препаратов данного класса является создание в организме физиологических уровней инкретинов, в то время как агонисты рецепторов к ГПП-1 и аналоги человеческого ГПП-1 создают фармакологическую концентрацию действующего вещества [40]. Известно, что у пациентов с СД2, отмечается снижение эндогенной продукции ГПП-1 и одновременно - инсулинового ответа на физиологические его концентрации [41,42]. Фармакологические же дозы пептида позволяют восстановить полноценный инсулиновый ответ, что в большей степени ограничивает постпрандиальный подъем гликемии, и, кроме того, получить рад дополнительных преимуществ: замедление моторики желудка, уменьшение потребляемых с пищей калорий, постепенное снижение массы тела [40,43]. Таким образом,  несмотря на сходный  профиль безопасности  (низкий  риск развития гипогликемии), благоприятное влияние на функцию [3-клетки, ингибиторы ДПП-IV по своей эффективности все же уступают инкретиномиметикам. Однако, в свете вышесказанного, нельзя отрицать мощный потенциал ингибиторов ДПП-IV в перспективе применения для профилактики СД2.

Заключение: В последнем алгоритме ADA и EASD по управлению СД2 агонисты ГПП-1 занимают позицию «второго шага» (т.е. в дополнение к метформину) в ряду «менее хорошо подтвержденной терапии». На данном этапе рекомендации экспертов по назначению эксенатида    (единственного    инкретиномиметика,    одобренного    на    сегодня    FDA) ограничиваются ситуациями недостаточной  эффективности монотерапии  метформином (НвА1с<8,0%) при крайне желательном эффекте снижения веса [44]. Таким образом, несмотря   на   многочисленные   положительные   качества  данного   класса   препаратов, недостаточный   период   клинического   применения   для   необходимой   уверенности   в безопасности в настоящий момент несколько ограничивает «сферу» его влияния. Однако смеем надеяться, что положение это постепенно изменится, поскольку внедрение аналогов человеческого ГПП-1, в том числе Лираглутида, может стать новым этапом в терапии СД 2 типа. Полугодичные и годичные результаты ключевых исследований с Лираглутидом, как в моно-, так и в комбинированной терапии, демонстрируют целый ряд преимуществ препарата: улучшение функции В-клеток поджелудочной железы, значимое улучшение гликемического контроля и снижение массы тела, нормализация систолического АД.  В будущем, с внедрением в клиническую практику Лираглутида, пациенты с СД 2 получат уникальную возможность улучшения гликемического контроля одновременно с улучшением функции β-клеток и замедлением прогрессирования заболевания. И эта возможность может быть предоставлена пациенту уже на самом раннем этапе терапии - неудовлетворительном контроле на фоне диетотерапии в сочетании с метформином.


Рейтинг@Mail.ru