на нашем сайте:


 


РЕЦЕПЦИЯ СТЕРОИДНЫХ ГОРМОНОВ В НОРМАЛЬНОЙ И ОПУХОЛЕВОЙ ТКАНЯХ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Е.В. Цырлина, А.А. Порозова

ФГУ "НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова Росмедтехнологий", г. Санкт-Петербург (директор чл.-корр. РАМН, проф. В.Ф. Семиглазов)

 

Рак щитовидной железы (РЩЖ), несмотря на то что обычно его не относят к опухолям, зависящим от действия половых гормонов, проявляет определен­ную связь с состоянием репродуктивной системы. Если нет влияния таких факторов, как выраженный дефицит йода и облучение, при воздействии ко­торых частота РЩЖ при узловом зобе примерно одинакова среди женского и мужского населения, заболеваемость среди женщин в 2,5 раза превы­шает таковую у мужчин. У женщин распростра­ненность РЩЖ начинает возрастать в период пубер­тата и остается на сходном уровне до менопаузы, когда она начинает постепенно снижаться. Есть наблюдения об увеличении частоты РЩЖ на фоне приема контрацептивов.

Эстрогены и рак щитовидной железы

Зависимость РЩЖ от влияния половых гормонов, и в частности эстрогенов, получила подтвержде­ние в экспериментальных исследованиях. Введение эстрадиолбензоата овариэктомированным крысам вызывало увеличение размеров щитовидной железы (ЩЖ), а также увеличение числа животных с фолли­кулярной гиперплазией, аденомами и аденокарциномами и оказывало промоторный эффект в ЩЖ при применении канцерогена N-бис(2-гидроксипропил) нитрозамина. Имеются данные и в отно­шении синтетических стильбеновых эстрогенов. Так, диэтилстильбэстрол приводил к появлению опухолей ЩЖ У мышей линии С57ВL/6.

В модификации генетического аппарата клетки и генезе злокачественных опухолей большое значе­ние придается гидроксилированным метаболитам

эстрогенных гормонов. Пролиферативные процессы в ЩЖ сочетались с увеличением экскреции 16-α-гидроксиэстрона, стимулирующего пролиферацию, по сравнению с 2-гидроксиэстроном, обладающим антипролиферативной активностью. Это на­блюдение представляется очень важным, так как роль гидроксилированных метаболитов эстрогенов в канцерогенезе показана и в отношении рака мо­лочной железы (РМЖ), где 2-гидроксиэстрон и 16-гидроксиэстрон рассматриваются как факторы, участвующие в возможном гормониндуцированном повреждении ДНК, что может играть роль в процессе канцерогенеза.

Связь между патологией ЩЖ и уровнем эстро­генных гормонов в сыворотке четко не прослежива­ется. Возможно, более выраженным являет­ся эффект эстрогенов в отношении стимуляции пролиферации, как это показано в эксперимен­тальных исследованиях. С другой стороны, и при нормальном уровне в периферической крови может наблюдаться внутриорганное накопление эс­трогенов. Интересными представляются результаты определения содержания эстрадиола в парафино­вых блоках опухолей и нормальных тканей ЩЖ иммуногистохимическим методом, обычно не приме­няемым с этой целью. Эстрадиол был выявлен в 50—70% образований, особенно высока частота его обнаружения в папиллярных опухолях как у женщин (37 положительных случаев из 51 — 73%), так и у мужчин (10 положительных случаев из 11 — 91%).

Эстрогенные гормоны могут попадать в ЩЖ не только из крови, но и за счет местного синтеза. В ра­боте L.Dalla Valle показано, что в опухолях ЩЖ и окружающей нормальной ткани содержится фер­мент ароматаза, обеспечивающий местный синтез эстрогенов из андростендиона и тестостерона. Пред­ставляется важным, что активность ароматазы в ЩЖ женщин была выше, чем у мужчин, а также тот факт, что мРНК ароматазы сочеталась с присутствием мРНК рецепторов эстрогенов (РЭ).

 

Рецепторы эстрогенов

и прогестерона в нормальной ЩЖ

Действие эстрогенных гормонов осуществляется главным образом через взаимодействие с РЭ, отно­сящихся к семейству ядерных рецепторов. Стероид­ный гормон связывается с рецепторным белком, ко­торый транслоцирует его в ядро клетки-мишени и, таким образом, обеспечивает передачу гормонального сигнала. РЭ присутствуют в различных, в том числе не являющихся гормонально зависимыми, тканях орга­низма. Однако ЩЖ в этом отношении может пред­ставлять особый интерес в связи с уже упомянутыми выше эпидемиологическими и экспериментальны­ми данными. Учитывая, что существует достаточно примеров влияния эстрогенов на эпителий ЩЖ, логичным было предположить, что в тиреоидном эпителии имеется достаточно значимый уровень РЭ и прогестерона (РП).

Исследование РЭ проводилось биохимическими, иммуногистохимическими методами и с использова­нием ПЦР в опухолях, аденомах и примыкающей нормальной ткани ЩЖ. Все исследования, посвя­щенные этому вопросу, можно разделить на 2 основ­ные группы: работы, в которых авторы обнаруживали РЭ и РП в опухолях и окружающей нормальном эпи­телии ЩЖ> и те, которые показали, что рецепция сте­роидных гормонов в этих тканях отсутствует.

В нормальной ткани ЩЖ не были выявлены РЭ,  РП и рецепторы андрогенов (РА) при исследо­вании цитозоля клеток ЩЖ и определении рецеп­торов биохимическим лигандным методом с осаж­дением не связавшейся метки декстраном и ис­пользованием возрастающего количества меченого гормона по методу Scatchard. В ряде других ра­бот, выполненных с использованием иммуногистохимического метода исследования рецепторов, РЭ в нормальных тканях также не были выявлены либо обнаруживались в незначительном ко­личестве.

Однако ряду исследователей удалось выявить РЭ в нормальном эпителии ЩЖ. Правда, уровень их, как правило, ниже, чем в опухолях. Y. Mizukami и соавт. определили количественно со­держание РЭ в нормальном эпителии ЩЖ: оно со­ставило 0,8 ± 0,4 фмоль/мг белка. При исполь­зовании иммуноферментного метода определения рецепторов РЭ+ и РЭ+РП+ тиреоидный эпителий отмечен в 71% случаев.

Существует несколько типов эстрогенных рецеп­торов, характеризующихся способностью транслоцировать гормональный сигнал на различные гены. В зависимости от типа рецептора эстрадиол может оказывать стимулирующее или ингибирующее дей­ствие на ткани мишени. Основными типами РЭ являются РЭ-α и РЭ-β. Они модифицируют экс­прессию генов, которые участвуют в росте, проли­ферации и дифференцировке за счет связывания с эстроген-отвечающим элементом (ЭОЭ, ЕКЕ), ко­торый может находиться в различных генах-промо­торах. Трансактивирующая способность обоих суб­типов РЭ зависит от таких факторов, как природа лиганда, структура промотора, тип рецептора. В ко­нечном итоге один и тот же лиганд может вызывать различный эффект в зависимости от изоформы рецептора, с которым он соединяется. Сосущество­вание 2 типов РЭ может менять чувствительность к лиганду. При определении РЭ-α и РЭ-β в нор­мальной ткани ЩЖ у людей различного возраста, от плода до взрослых, было показано, что процент иммунопозитивных в отношении РЭ-α клеток был близок к нулю (определялось лишь несколько окра­шенных фолликулярных клеток). В то же время РЭ-β обнаружены как в фолликулярных, так и в С-клетках нормальной ЩЖ. Присутствие этого типа рецепто­ров выявлено во всех возрастных группах, включая плод, что может свидетельствовать об определенной роли эстрогенов в физиологии и развитии ЩЖ. Таким образом, следует считать, что нормальные тиреоциты могут содержать рецепторы эстрадиола и прогестерона. Однако уровень экспрессии этих рецепторов много ниже, чем в нормальном эпи­телии органов репродуктивной системы, молочной железы и эндометрия.

Рецепторы эстрогенов

и прогестерона в опухолях ЩЖ

Согласно большинству исследований в процессе опухолевой трансформации содержание РЭ и РП су­щественно увеличивается. Первые рабо­ты в этом направлении выполнены биохимическими методами, и практически везде авторы обнаружива­ли РЭ и РП. Причем РП были выявлены в до­статочно высоком проценте опухолей (18% и 51%). Известно, что синтез РП в большинстве случаев регулируется эстрогенами и, следовательно, присутствие их в клетке является косвенным при­знаком способности данной клетки воспринимать эстрогенный сигнал.

42% всех образцов новообразований ЩЖ, кото­рые исследовались с использованием протамина сульфат преципитации, имели внутриклеточные "участки связывания" с эстрогенами. Авторы в этом исследовании определили, что в нормальной ткани и в дифференцированных опухолях ЩЖ при­сутствуют оба типа рецепторных белков с коэффи­циентами седиментации в градиенте сахарозы 4S и 8S, которые являются специфичными для РЭ. Свя­зывание эстрогенов с этими белками было аналогич­но связыванию эстрогенов с РЭ в других нормаль­ных и опухолевых тканях.

В то же время при определении РЭ в одних и тех же опухолях ЩЖ биохимическим и иммуногистохимическим методами, а также при исследовании в них экспрессии мРНК РЭ при помощи ПЦР было пока­зано, что РЭ выявляются приблизительно в 20% но­вообразований со средним содержанием РЭ 5,0 ± 1,3 фмоль/мг белка и средним уровнем константы диссоциации 0,38 ± 0,28 нМ. При этом РЭ также оп­ределялись, но в меньших концентрациях (2,8 ± 1,6 фмоль/мг) в окружающих нормальных тканях. Не было значимых различий между новообразовани­ями и аденоматозным зобом в отношении частоты и содержания РЭ. Однако убеди­тельным представляется утверждение, что уровень РЭ снижается по мере уменьшения дифференциров-ки опухоли. О распространении РЭ в опухо­лях ЩЖ позволяет судить исследование 17 клеточ­ных линий РЩЖ, полученных из опухолей, индуци­рованных у крыс N-бис(2-гидроксипропил) нитрозамином, в котором показано, что только 2 линии содержали РЭ.

Анализ в опухолях 2 типов — РЭ-α и РЭ-β пока­зал, что, как и в нормальном эпителии, РЭ-α реже обнаруживаются в опухолях ЩЖ, чем РЭ-β. Ис­ключение составил папиллярный рак ЩЖ, в кото­ром РЭ-α были выявлены в пременопаузе в 28,1 ± 4,5% случаев и в постменопаузе в 14,2 ± 2,9% наблюдений. Однако в другом исследовании и в папиллярных опухолях чаще обнаруживались РЭ-β.

Еще более интересной представляется роль РЭ-α в случае медуллярного РЩЖ. Экспрессия рецеп­торов к половым гормонам в С-клетках изучена недостаточно. С. Blechet и соавт. иммуногистохимически определяли экспрессию РЭ-α, РЭ-β, РП и РА в медуллярных карциномах, участках с С-клеточной гиперплазией и в окружающей ткани ЩЖ. Экс­прессия РЭ-α не была выявлена ни в одном из ука­занных случаев, тогда как РЭ-β равным образом экс-прессировались при медуллярной карциноме (96,5%) и С-клеточной гиперплазии (100%). В клет­ках медуллярной карциномы были обнаружены также РП (7%) и РА (14%). РА выявлялись с высокой частотой (53%) и при С-клеточной гиперплазии с тенденцией к превалированию у мужчин (в 61% у мужчин и в 33% у женщин). Существуют, однако, наблюдения, которые показывают, что в медул­лярном РЩЖ имеются как РЭ-β, так и РЭ-α.

Иммуногистохимические исследования РП в парафиновых блоках, включавших ткани узлового зоба, аденомы, папиллярной, фолликулярной и ме­дуллярной карцином, а также окружающую нормаль­ную ткань ЩЖ, не выявили позитивного окрашива­ния ни в одном из названных образцов. Для контроля проводимого исследования РП парал­лельно определялись в парафиновых срезах новооб­разований молочной железы .

Однако эти данные опровергаются исследова­ниями М. Bur и соавт., которые, изучив экспрес­сию РЭ и РП в 64 образцах тканей ЩЖ, обнаружи­ли присутствие РЭ и РП в 26 (40%) образцах. При этом РЭ определялись только в случае папил­лярной карциномы. Рецепторы же к прогестерону выявлялись в 33% папиллярной карциномы, в 53% гюртлеклеточных опухолей и в 28% фолликуляр­ных опухолей. Исследователи не отмечают корре­ляции между экспрессией рецепторов и клинико-патологическими данными, а именно: возрастом, полом, размером опухоли, инвазией в сосуды/кап­сулу, поражением лимфатических узлов. В ра­боте R.Bonacci и соавт. при использовании имму-ноферментного метода определения рецепторов РЭ и РП были обнаружены в 35% РЩЖ и в 35% аденом. В частности, было показано, что частота РЭ+РП+ значительно выше в доброкачественных опухолях (28,6%) и в нормальной ткани (9/20; 45%; р = 0,003), чем при злокачественных новообразова­ниях (5%; р < 0,05).

Убедительным доводом в пользу активной роли РЭ в генезе и росте РЩЖ являются исследования клеточных культур. Так, 17β-эстрадиол влиял на пролиферацию клеток папиллярного, фолликуляр­ного и анапластического эпителия РЩЖ, и это влияние осуществлялось через РЭ-α. Роль РЭ-β была доказана применением совместно с эстроге­ном агонистов и антагонистов этого рецептора. Усиление активности РЭ-α его агонистом увеличи­вало, а антагонистом, напротив, снижало пролиферативную активность эстрадиола, тогда как через РЭ-β эстрадиол подавлял пролиферацию клеток РЩЖ. В культуре клеток, полученных из ЩЖ крыс линии Фишер (FRTL-5), эстрадиол стимули­ровал рост клеток независимо от присутствия ТТГ, а также блокировал индуцированную ТТГ экспрес­сию натрий-йодидного симпортера (НИС). Спо­собность эстрадиола вызывать эти эффекты яви­лась доказательством того, что клетки содержат функционально активные РЭ. В той же работе указывается, что, помимо прямого стимулирующе­го действия эстрогенов через РЭ, они могут дейст­вовать и через снижение экспрессии НИС. Эстра­диол подавлял активность гена НИС, что способст­вовало снижению содержания йода в ЩЖ и сниже­нию синтеза тиреоидных гормонов с последующим увеличением уровня ТТГ.

Различие в результатах определения уровня ре­цепторов может зависеть от использованных мето­дов. Радиолигандные методы выявляли рецепторы с большей частотой, иммуногистохимические — ре­же. В работе М. Marugo и соавт. исследовали со­держание РЭ и ПР в патологических неопухолевых тканях (солитарной аденоме, нетоксическом зобе) и смежных нормальных тканях ЩЖ, причем отдель­но оценивали цитозольную и ядерные фракции тиреоидных клеток. Низкие уровни стероидных ре­цепторов были обнаружены в цитозольной фракции, в то время как в ядерной фракции содержание ре­цепторов было выше. В противоположность многим более ранним исследованиям при использовании моноклональных АТ (клон ID5) на залитых пара­фином тканях ЩЖ  РЭ не были выявлены ни в опухолевых, ни нормальных клетках, что позволи­ло авторам высказать предположение, что эффекты эстрогенов на ЩЖ осуществляются иным, не рецепторным путем. Использование иммунопероксидазного метода определения рецепторов с завершением реакции добавлением моноклональных антител Н222 для РЭ и JZВ39 для РП и также моноклональ­ных антител D75рЗ для РЭ и mPRI для РП позволило определить РЭ и РП в 40% обследованных опухолей. К появлению негативных результатов иммуногистохимического исследования может приводить и высокое содержание в клетках ЩЖ тиреоидной пероксидазы.

Таким образом, на основании литературы, име­ющейся в нашем распоряжении, можно утверждать, что в нормальном и опухолевом эпителии ЩЖ могут присутствовать РЭ. Обнаружение рецепции стерои­дов в нормальном эпителии в очень небольших ко­личествах и увеличение этого показателя в опухолях позволяют высказать предположение, что рецепто­ры активизируются в процессе утраты тиреоцитами дифференцировки. Однако эта утрата должна быть достаточно умеренной, так как в низкодифференцированных новообразованиях рецепторы, как прави­ло, не определяются. Их уровень много ниже, чем в молочной железе и эндометрии, и рост и раз­витие ЩЖ в отличие органов репродуктивной систе­мы может проходить и при отсутствии эстрогенных гормонов.

Однако тот факт, что заболеваемость РЩЖ жен­щин существенно превышает таковую у мужчин (в частности, по данным, приводимым Е.А. Валдиной, в 40-49 лет женщины болеют РЩЖ в 5 раз ча­ще, чем мужчины), исследование роли эстроген­ных гормонов в генезе тиреоидной патологии требу­ет дальнейшего изучения.

Сравнение опухолей щитовидной и молочной желез как эстрогензависимых новообразований

Сопоставляя результаты исследования рецепции стероидных гормонов в нормальных и опухолевых тканях молочной и щитовидной железы, можно от­метить как некоторые общие закономерности, так и различия. Общим для этих 2 патологий прежде все­го является тот факт, что как при РМЖ, так и при РЩЖ присутствие РЭ в опухоли является благопри­ятным показателем, свидетельствующим о высокой дифференцировке новообразования. Так, в па­пиллярном РЩЖ, отличающимся от фолликулярного типа рака более медленным темпом роста и, сле­довательно, в отношении которого можно говорить о более высокой дифференцировке, чаще обнаружи­ваются не только РЭ, но и подтип РЭ-α. Этот вид РЭ является и основным рецептором рака молочной же­лезы (РМЖ), свидетельствующим о гормонозависимости опухоли. К общим закономерностям следует отнести и способность эстрогенов усиливать про­лиферацию клеток маммарного и тиреоидного эпи­телия.

Другой важной общей чертой РМЖ и РЩЖ яв­ляется способность клеток к эндогенному синтезу эстрогенов. Как уже говорилось, в работе L.Dalla Valle  показано, что нормальная и опухолевая ткань ЩЖ содержат ароматазу (эстрогенсинтетазу), фермент из семейства цитохромов Р450 и его мРНК, а также мРНК РЭ. Следовательно, в этих тканях мо­жет идти эндогенный синтез эстрогенных гормонов из циркулирующих тестостерона и андростендиона. Считается, что источником тестостерона как субст­рата для синтеза эстрогенов может быть и дегидроэпиандростерон и его сульфат. Необходимая для такого метаболизма тестостерона стероид-сульфатаза обнаружена и в ткани ЩЖ.

Существуют и определенные различия между РМЖ и РЩЖ. РЭ, если судить по большинству ра­бот, обнаруживаются только в 19—20% опухолей ЩЖ, и чаще у лиц более молодого возраста, тог­да как РМЖ в 70% случаев является рецепторпозитивным и на фоне снижения уровня эстрогенов в крови содержание РЭ в опухолях молочной железы повышается. Типичным для РМЖ, как это уже гово­рилось, является РЭ-α, тогда как для рака и нор­мального эпителия ЩЖ характерно превалирование РЭ-β. Оказывается ли через этот рецептор, как в слу­чае молочной железы, антиэстрогенное действие или в тиреоцитах его функция носит отличный ха­рактер, предстоит выяснить.

Возможно, РЭ в нормальных и опухолевых тироцитах отличаются от "классических" РЭ, ха­рактерных для РМЖ. Помимо уже упоминавшихся выше особенностей в соотношении РЭ-α и РЭ-β, показано и существование различных типов рецеп­торов. Так, в культуре клеток фолликулярного и ана-пластического рака ЩЖ при использовании антител к РЭ-α обнаружена единственная изоформа РЭ-α малого размера (48 кДа), существенно отличающая­ся от дикого типа этого рецептора (66 кДа). Этот ва­риант РЭ-α не модифицировался в присутствии лиганда, не связывался с эстроген-чувствительным элементом (ЭОЭ) и, следовательно, не обеспечивал гормонального эффекта. 17-β-эстрадиол, генистеин и 4-гидрокси-тамоксифен стимулировали пролифе­рацию клеток этих опухолей за счет действия не на РЭ, а через рецептор, связывающий G-белок (G Protein-Coupled Receptor GPR30). Различие в типе рецепторов может отражаться и на их функциональных особенностях, и на зависи­мости от эндогенных гормонов. Уровень РЭ у боль­ных РМЖ существенно возрастает после наступле­ния менопаузы, равно как и пик заболеваемости этим видом рака, который также приходится на постменопаузальный период. (Хотя следует учиты­вать, что в развитии каждой опухоли существует до­статочно длинный латентный период.) В то же время заболеваемость РЩЖ особенно высока в пременопаузе. В постменопаузе уровень РЭ-α в опухолях ЩЖ, и в частности в папиллярных карциномах, сни­жается, что расценено авторами работы, в которой выявлены эти изменения, как плохой прогностичес­кий признак. Определение функциональной активности РЭ в культуре клеток щитовидной и мо­лочной желез показало, что в тиреоидном эпителии активация ЭОЭ и экспрессии эстроген-зависимых генов много слабее, чем в эпителии молочной железы. Различия в ответе могут быть связаны с действием разных транскрипционных коактиваторов и других компонентов транскрипционного комплекса, а так­же различия могут касаться и базальной активности генов.

Кроме того, нельзя не учитывать, что стимули­рующее действие эстрогенов на тиреоидный эпите­лий может осуществляться и опосредованно, минуя контакт с РЭ. Эстрогены повышают уровень в сыво­ротке ТТГ, что отмечено в репродуктивный период, во время беременности, при приеме контра­цептивов и в ряде случаев связано с увеличением под влиянием эстрогенов тироксин-связывающего глобулина и снижения свободных форм тиреоидных гормонов.

Следует отметить, что стимуляция пролифера­ции доброкачественных и злокачественных клеток ЩЖ может осуществляться за счет изменения ак­тивности митоген-активитованной протеинкиназы (МАП-киназы), которая в опухолевых клетках регу­лируется преимущественно факторами роста. Это показано в опытах на культуре клеток РЩЖ, где стимулирующий эффект 17-β эстрадиола снимался одновременно с использованием ингибиторов МАП-киназы. Стимуляция роста культуры рецепторнегативных (Р-) клеток анапластического РЩЖ под влиянием эстрогенов может происходить за счет активации МАП-киназного и GPR30 пути, что подтвердили результаты, полученные ранее на клетках РМЖ  и рака эндометрия.

Особый интерес представляют исследования природы Р-опухолей молочной и щитовидной же­лезы. В отношении РМЖ, где существуют выра­женные различия в течение между рецепторпозитивными (Р+) и образованиями Р-, проводятся ис­следования, в которых изучаются генез новообра­зований Р-. Высказана, в частности, гипотеза, что опухоли Р- происходят из базального, а Р+ — из люминального эпителия. Считалось, что опухоли ЩЖ разные по морфологии и степени злокачест­венности, за исключением медуллярного рака, про­исходят из одного источника — тиреоцитов, подвергающихся дедифференцировке, которые в зависимости от условий дают начало различным доброкачественным или злокачественным опухо­лям. Является ли появление опухолей Р- следстви­ем утраты рецепторов в процессе малигнизации, так как РЭ обнаружены и в нормальных тиреоци­тах, и в высокодифференцированных папиллярных РЩЖ или, учитывая достаточно низкий уровень РЭ в нормальной ЩЖ, РЭ- и РЭ+ происходят все-таки из разных подвидов клеток, остается неясным. Возможно, различие между РМЖ и РЩЖ (хотя, ес­тественно, внутри каждой из этих патологий суще­ствует большое количество подтипов, различаю­щихся по морфологическим и патологическим свойствам) заключается и в тканевой специфично­сти клеток, из которых происходят опухоли. Т. Таkano (2004) высказал гипотезу, согласно кото­рой опухоли ЩЖ возникают не из утративших дифференцировку в результате последовательных геномных изменений тиреоцитов, а из стволовых (фетальных) клеток, которые, находясь на низ­кой стадии дифференцировки, дают начало различ­ным типам РЩЖ. Однако генез различных типов опухолей из стволовых клеток может рассматри­ваться и в отношении РМЖ. Таким образом, в нормальном и опухолевом эпителии ЩЖ содержатся РЭ. Их уровень много ниже, чем в клетках эпителия молочной железы и эндометрия, и роль эстрогенных гормонов в генезе РЩЖ не столь велика. Однако тот факт, что заболе­ваемость РЩЖ женщин существенно превышает та­ковую у мужчин, требует изучения роли этих гормо­нов в генезе тиреоидной патологии. РЩЖ возникает чаще в репродуктивном возрасте. Эстрогены явля­ются стимуляторами пролиферации тиреоидного эпителия, как это показано выше, но можно предположить, что индукция опухолей ЩЖ связана и с их генотоксическим действием. Таким обра­зом, представляется, что эстрогены могут участвовать в процессе канцерогенеза и течении опухолевого процесса в ЩЖ. Дальнейшее изучение их влияния и роли РЭ в этом процессе может помочь в разработ­ке новых методов гормонотерапии РЩЖ.

 


Рейтинг@Mail.ru