на нашем сайте:


 


Лечение преждевременного полового созревания(ППС) аналогом LH-RH (D-TRP6-LH-RH)

К. Купри, М. Роже, Ж-Л. Шоссен

Больница Септинсент де Поль и подразделение гормональных исследований, Фрезен, Франция

 J. steroid Biochem. Vol. 33. No 4B, pp. 805-808, 1989

Резюме - 38 детей были пролечены в течение 2 лет пролонгированной формой аналога лютеинизирущего рилизинг-гормона по поводу преждевременного полового созревания. Наблюдалась хорошая переносимость лечения. Была достигнута регрессия вторичных половых признаков, уменьшение скорости роста, замедление костного созревания, подавление секреции гипофизом гонадотропинов и нормализация уровня половых гормонов. Нормализация соотношения биологический возраст/костный возраст дает надежду на увеличение конечного роста.

Краткое содержание - Постоянное применение лютеинизирующего рилизинг-гормона (LH - RH) в настоящее время считается наиболее эффективным лечением преждевременного полового созревания (ППС). D-Trp-6-LH-RH (Диферелин в микрокапсулах) пролонгированного действия, выделяющий аналог гормона в течение 28 дней после внутримышечной инъекции 60 мг/кг веса тела, вводился 12 мальчикам и 26 девочкам с ППС. Уровни гонадотропинов и половых гормонов в плазме крови снизились за 3 недели до нормальных уровней, которые были у пациентов до ППС; ответ гипофиза на тест с LH-RH был почти полностью устранен в течение 7 недель. В течение 6 месяцев наблюдалось значительное снижение развития вторичных половых признаков, а также размера половых желез. Скорость роста (см/год ± SD) была сокращена у мальчиков и девочек от 9,9 ± 3,4 и 9,6 ± 3,3, соответственно, до лечения и 5,2 ± 1,0 и 5,3 ± 1,3, соответственно, на 3 год лечения. Среднее соотношение биологический возраст/костный возраст до лечения составляло 0,91 у мальчиков и 0,88 у девочек , а через 3 года лечения увеличилось до 1. Данное исследование показывает, что ДИФЕРЕЛИН в микрокапсулах вызвал длительное подавление половой функции и соответственную блокаду созревания скелета. Следует ожидать нормального увеличения роста у пациентов в соответствии с возрастом.

ВВЕДЕНИЕ

Под преждевременным половым созреванием понимают развитие вторичных половых признаков ранее 8-ми летнего возраста у девочек и ранее 10 лет у мальчиков. Это преждевременное созревание имеет центральное происхождение и развивается в результате стимуляции гонад гипофизарными ФСГ и ЛГ. Появление аналогов лютеинизирующего рилизинг-гормона (LH-RH), способного подавить гипофизарную секрецию гонадотропинов, открывает новые перспективы в лечении преждевременного полового созревания.

Проводимое лечение должно решать две задачи: с одной стороны, контролировать развитие вторичных половых признаков, которые всегда плохо переносятся детьми и их окружением, с другой стороны, затормозить созревание и, особенно, костной системы. В конечном итоге костное созревание,

опережающее биологический возраст и преждевременное закрытие зон роста приводит к низкому росту людей с преждевременным половым созреванием.

У мальчиков:  156 ± 2,8 см - исследование Sigurjonsdottir (3)
151,5 ± 3,7 см - исследование Thandrup (4)
155,8 ± 2,8 см - исследование David (5)
У девочек: 151,6 ± 1,4 см - исследование Sigurjonsdottir (3)
150,5 ± 1,6 см - исследование David (5)
155,8 ± 8,5 см исследование Werder (6)

До недавнего времени применялись синтетические прогестероны (метроксипрогестерон и ацетат ципротерона), они позволяли добиться стабилизации или регрессии вторичных половых признаков, но обладали побочными действиями: вызывали недостаточность надпочечников, ожирение, гистологические изменения в яичках. Влияние этих препаратов на рост и костное созревание является спорным, в частности, рост девочек, прошедших курс лечения, 151,7 ± 6,9 см, достоверно не отличается от роста нелеченных.

Аналоги LH-RH, назначаемые продолжительное время в виде пролонгированной формы, подавляют секрецию гонадотропинов. Было доказано, что только пульсообразная секреция LH-RH стимулирует выработку гонадотропинов. Применение этого ингибирующего эффекта пролонгированных форм аналогов гонадотропного рилизинг-гормона (LH-RH) для лечения преждевременного полового созревания, позволяет лучше лечить заболевание, чем при помощи методик, применяемых ранее.

Пролонгированный аналог D-TRP6-LH-RH ( ДИФЕРЕЛИН ) назначался 38 детям (12 мальчиков и 26 девочек) до регрессии симптоматики в течение как минимум, 2 лет.

Материалы и методы

ППС связано с появлением вторичных половых признаков ранее 8 лет у девочек и раннее 11 лет у мальчиков. Появление вторичных половых признаков сопровождается увеличением скорости роста и чрезмерно быстрым созреванием костей, что можно определить по состоянию костей и хрящей в области кистей рук и левого запястья по методике Грелиш и Пиля. Характерным проявлением вторичных половых признаков у мальчиков является увеличение яичек. Изменения в строении половых органов у девочек выявляются путем эхографии матки и отклонением от нормы считается, если: величина матки превышает 40 мм, отчетливо наблюдается наличие маточной полости, длина яичника более 20 мм , в яичнике присутствуют фолликулы.

Ранее 7 детей проходили курс лечения аналогами прогестерона (Медроксипрогестерон, ацетат ципротерона).

Эндокринологическое исследование детей с ППС показывает, что в анализе мочи (за 24 часа) обнаружены гонадотропины ; у мальчиков обнаружено также наличие тестостерона, а у девочек эстрадиола в тесте с LH-RH.

Содержание тестостерона у мальчиков превышает норму соответствующую хронологическому возрасту более, чем на 1 нг/мл. У девочек содержание эстрадиола может быть нормальным - ниже 30 пг/мл, но при этом при помощи ультразвука определяется эстагеновая импрегнация матки. Это может объяснятся или уже сформировавшимся циклом гормональной секреции, или может быть связано с трудностями определения уровня эстрадиола.

Для этиологической диагностики всем детям проводилась компьютерная томография гипоталамо-гипофизарной области головного мозга. Получены следующие данные:

  Девочки (26 чел) Мальчики(12 чел)
Идеопатическое ППС 22  
Опухоли    
  Гамартома 1 4
  Кисты в обл. турецкого седла 0 1
  Глиомы хиазмы 0 1
  Тератомы 1 0
Гидроцефалия 2 1 (+ гематома)
Туберозный склероз Бурневиля 0 1

Все дети получали лечение пролонгированной формой D-трипторелина. D-трипторелин вводился на биологически совместимом полимере и был представлен в виде микросфер величиной от 10 до 50 :м. Приготовление суспензии из микросфер и карбоксиметилцеллюлозы осуществлялось непосредственно перед инъекцией. Дозировка детям весом до 30 кг составляла 3,75 мг, а для детей весом менее 30 кг - 1,80 мг.

Первые две инъекции вводились с интервалом в 21 день, а последующие с интервалом в 28 дней. После двух первых инъекций возможно появление маточного кровотечения, вероятность которого можно уменьшить, если совмещать применение Диферелина с ацетатом ципротерона - 100 мг/м2 в течение двух недель ( до и после первой инъекции). Каждые 3 месяца оценивались вес, рост, вторичные половые признаки по Таннеру, а также объем яичек. Каждые 6 месяцев проводилась эхография таза у девочек, измерение уровня эстрадиода и тестостерона, а также тест с LH-RH и измерение костного возраста.

Результаты

Переносимость и побочные действия

Переносимость лечения аналогами LH-RH великолепная. То, что вводить препарат нужно один раз в 4 недели позволяет ребенку и его близким не вспоминать о болезни в интервале между инъекциями, а ребенку легче адаптироваться в школьной и социальной среде. Лечение аналогом LH-RH позволяет также избежать перепадов настроения, наблюдаемых обычно при ППС. Единственный побочный эффект, который наблюдался при лечении Диферелином - это некоторое повышение температуры после года или двух лечения у девочек, но эти колебания имеют временный характер. Иногда отмечают болезненность инъекций, но боль можно уменьшить, если делать инъекцию сразу же после приготовления раствора. Нам не удалось выделить антител, связывающих D-TRP6-LH-RH.

Эволюция вторичных половых признаков

У девочек лечение аналогом LH-RH приводит к уменьшению объема грудных желез, к регрессии половых признаков и даже полному их исчезновению, пропадает лобковый волосяной покров и уровень андрогенов надпочечников соответствует препубертатному уровню. Эхография таза демонстрирует исчезновение маточной полости, а затем медленное уменьшение объема матки и яичников, уменьшение фолликулов, которые постепенно исчезают полностью.

У мальчиков лечение аналогом LH-RH приводит к остановке роста лобкового волосяного покрова, к уменьшению объема яичек и снижению перепадов настроения.

Биохимическое исследование

Аналог LH-RH пролонгированного действия приводит к подавлению секреции гонадотропинов с полным подавлением пика LH-RH. Плазматические тестостерон и эстрадиол опускаются до уровня, существовавшего до полового созревания и остаются на данном уровне продолжительное время.

Воздействие на костное созревание

Скорость роста в среднем равная 9,9 ± 3,4 см в год для мальчиков и 9,6 ± 3,3 см/год для девочек до лечения, уменьшается в первый год лечения и достигает в последующие годы уровня, существовавшего до начала полового созревания,

В этот же период костный возраст, который опережал в развитии возраст биологический в начале лечения, выравнивается. Таким образом, отношение возраста биологического к костному возрасту, которое составляло 0,91 для мальчиков и 0,88 для девочек в начале лечения, постепенно меняется, чтобы к концу третьего года лечения стать равным 1. Данные результаты позволяют надеяться, что окончательный рост детей, прошедших данный курс лечения, будет соответствовать норме.

Аналоги пролонгированного действия великолепно блокируют гонадотропины и половые гормоны при преждевременном половом созревании центрального генеза. Благодаря их воздействию удается легко контролировать процесс лечения, избегая почти полностью побочных действий.

Первые полученные результаты, в частности нормализация соотношения биологического возраста к костному возрасту в период между вторым и третьим годом лечения, позволяют надеяться, что окончательный рост пациентов, прошедших данный курс лечения, будет соответствовать их нормальному развитию. Таким образом, все системы предсказывания роста, учитывающие пик полового созревания, не могут быть применены к данным детям, так как их половое созревание было приостановлено. Лечение должно продолжаться до тех пор, пока дети не достигнут удовлетворяющего их роста. Отменить терапию можно только тогда, когда будет известен окончательный рост пациентов, что позволит оценить результаты лечения.

 

Вернуться в раздел "Статьи об эндокринной патологии" Ü

 


Рейтинг@Mail.ru