на нашем сайте:


 


Лечение центрального преждевременного полового созревания трипторелином (Диферелином 3,75 мг, Лаборатория Ипсен-Биотех) пролонгированного действия

С. Boucekkine, J.Blumberg - Tick, M. Roger, F. Thomas, JL. Chaussain

Arch Pediatr (1994) 1, 1127-1137 Elsevier, Paris

Резюме

Преждевременное половое созревание (ППC) характеризуется комплексом морфологических и биологических изменений, которые влекут за собой созревание гипоталамо-гипофизо-гонадальной оси ранее 8 летнего возраста у девочек и ранее 10 летнего возраста у мальчиков. В результате этого наступает преждевременная активизация половой функции гипоталамуса и, как следствие, стимуляция биосинтеза половых гормонов и развитие вторичных половых признаков. Целью лечения ЦППС является подавление секреции половых гормонов. Действительный прогресс в лечении данного заболевания был связан с появлением структурных аналогов гонадотропного рилизинг гормона, способных затормозить с последующим восстановлением, секрецию гонадотропинов. Трипторелин (Диферелин) (D-Trp6-LHRH), используемый в этой области с 1986 года, представлен в пролонгированной форме, что позволяет вводить его внутримышечно в дозе 3,75 мг каждые 4 недели и является его неоспоримым преимуществом. В настоящее время опубликованы исследования, описывающие лечение Диферелином 3,75 мг 352 детей (325 девочек и 27 мальчиков). Антигонадотропный эффект препарата подтвержден. Полное блокирование секреции половых гормонов обеспечивает быстрый регресс половых признаков, начиная с 3-его месяца Лечения, замедляется рост, который восстанавливается к 3-му году лечения. Созревание скелета замедляется к концу 1 года лечения, так что прогноз окончательного роста этих детей заметно улучшается. Обратимость антигонадотропного эффекта трипторелина проявляется незамедлительно после окончания лечения. Нормальное половое созревание восстанавливается через 3-9 месяцев после окончания лечения. Толерантность препарата превосходная. Побочные действия наблюдались очень редко, были минимальны и не могли быть достаточным основанием для приостановки лечения: так головные боли наблюдались в 8% случаев, приступы жара в 12% случаев. Процент отказа от лечения весьма незначительный.

Преждевременное половое созревание / лечение / трипторелин /

Преждевременное половое созревание (ППС) характеризуется некоторым комплексом морфологических и биологических изменений, которые влекут за собой созревание гипоталамо-гипофизо-гонадальной оси ранее 8 летнего возраста у девочек и ранее 10 летнего возраста у мальчиков. В результате этого наступает преждевременная активизация половой функции гипоталамуса (1,2), и как следствие, увеличивается продукция гонадотропного рилизинг-гормона (GhRH) и гонадотропинов, а также высокоамплитудные колебания лютенизирующего гормона (ЛГ) в ночное время суток, и в меньшей степени колебания фолликулостимулирующего гормона (ФСГ). Это сопровождается стимуляцией биосинтеза половых гормонов и развитием вторичных половых признаков. Биологическая диагностика ППС выражается в определении содержания в плазме эстрадиола у девочек и тестостерона у мальчиков в соответствии с их возрастом, а также превышение содержания ЛГ над ФСГ во время анализа при стимуляции LHRH. Ночные колебания ЛГ сложно изучать на практике.

ППС чаще встречается у девочек ( 75% - 80%), у 95% ППС является идеопатическим, в то время как у мальчиков в 75 % случаев причиной ППС являются опухолевые проявления (гамартомы, глиомы зрительного тракта, пинеаломы и т.д.). Наряду с психологическими трудностями, которые влечет за собой ППС, оно также подвергает опасности прогноз окончательного роста в связи акселерацией созревания скелета, выражающееся в раннем сращении соединительных хрящей. Это увеличение скорости роста происходит благодаря стимулирующему эффекту циркулирующих в крови половых гормонов на гормон роста.

Лечение ППС

Помимо исключения вероятной причины заболевания, педиатр должен прописать патогенетическое лечение чтобы, с одной стороны, затормозить проявление вторичных половых признаков и, с другой стороны, замедлить созревание скелета, тем самым уменьшить риск остановки роста. Основой этого лечения должно стать блокирование секреции половых гормонов. До начала 80-ых годов врач мог воспользоваться только антигонадотропными стероидами: ацетатом медроксипрогестерона (9-11), или препаратами блокирующими синтез половых гормонов, такими, как кетоконазол (12), тестолактон (13,14) и/или предотвращая периферические эффекты половых гормонов на клеточном уровне: ацетат ципротерона. Однако, ацетат медроксипрогестерона и ацетат ципротерона, которые применялись наиболее часто, приводили лишь к частичной регрессии полового развития и не полностью сдерживали гонадотропную функцию (10,15,16). Результаты развития скелета тоже были непостоянными, хотя прогноз окончательного роста значительно улучшался; кроме того, эти препараты были небезвредны: так вследствие структурной аналогии с глюкокортикостероидами медроксипрогестерона ацетат часто приводит к кортикотропной недостаточности (17), которая сопровождается признаками гиперкортицизма, если препарат применяется в больших дозах (18). По окончании лечения может развиться надпочечниковая недостаточность, что представляет реальную угрозу здоровью пациента. Кортикостероидная недостаточность отмечалась также у пациентов, которых лечили ацетатом ципротерона (19). И, наконец, имеются сообщения о высокой гепатотоксичности применения кетоконазола у взрослых (20).

Аналоги LH-RH и их применение в медицинской практике

С появлением аналогов гонадотропного рилизинг-гормона (GnRH) открылись новые перспективы в лечении детей с ППС. В 1971 году доктор Шелли выделил из гипоталамуса свиньи гонадотропный рилизинг-гормон и расшифровал его структуру (21). Этот декапептид продуцируется клетками переднего гипоталамуса и контролирует синтез и выделение гонадотропинов ФСГ и ЛГ путем влияния на высокочувствительные рецепторы мембран гипофизарных клеток, продуцирующих эти гонадотропины. Стимуляция рецепторов гонадотропным рилизинг-фактором приводит к стимуляции гонадотропныхх клеток гипофиза, что повышает секрецию ЛГ, но длительное или повторяющееся воздействие гормона гипоталамуса или его аналогов вызывает десенсибилизацию клеток и устраняет их ответную реакцию на гонадотропный рилизинг-гормон, что выражается в снижении синтеза гонадотропинов и стимуляции подчастицы " (22).

Знание этого парадоксального антигонадотропного эффекта привело к созданию структуральных аналогов гонадотропного рилизинг-гормона, )ые приводят к подавлению секреции гонадотропинов и, следовательно, и : тормонов. Аналоги гонадотропного рилизинг-гормона пррочно и Навязываются со специфическими рецепторами к GnRH (23). Они производными натурального GnRH с заменой глицина в шестом на D-аминокислоту с или без модификации глицина в десятом (таб. 1). Структура аналогов GnRH

Таблица 1. - Структура аналогов GnRH

Sequence des acjdes amines

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
pyro-GLU His Trp Ser Tyr Gly Leu Arg Pro Gly-NH2 GnRH native
- - - - - D-Trp - - - Gly-NH2 Triptoreline
- - - - - D-Ser(tBU) - - - N-Et-NH2 Busereline
- - - - - D-Trp - - - N-Et-NH2 Desloreline
- - - - - D-Ser(tBU) - - - AZA-Gly Gosereline
- - - - - D-His - - - N-Et-NH2 Histreline
- - - - - D-Leu - - - N-Et-NH2 Leuprolide
- - - - - D-NAI(2) - - - N-Et-NH2 Nafareline

D-Ser(iBU): seri-butyl-D-serine: D-NAL(2): D-naphtylalanyl: N-Et-NH2: ethylamide: AZA: azote.

Длительное назначение аналогов в лечебных дозировках приводит, после продолжительного периода гиперстимуляции гонадотропных клеток (flare up), к их десенсебилизации. Результатом этого является подавление гонадотропной функции. Данный антигонадотропный эффект обратимый, и нормальная функция восстанавливается после прекращения лечения.

Современные аналоги

Существуют аналоги кратковременного и пролонгированного действия. Препараты кратковременного действия (бусерилин, деслорилин, гистрелин, лейпрорелин, нафарелин, трипторелин) применяются подкожно (14, 24 - 28) или внутриназально (25 - 28). Основным недостатком подкожных форм является то, что необходимая концентрация в крови сохраняется непродолжительное время и инъекции необходимо проводить ежедневно. Назальные спреи менее агрессивны, но часто невозможно достигнуть требуемой концентрации из-за различной адсорбции препарата (29). Применяемые дозировки весьма различны: для подкожных форм: бусерелин -10-30 мкг/кг/день (27), деслорелин - 4 - 8 мкг/кг/день (25,28,30,31), гистрелин -8-10 мкг/кг/день (28), лейпрорелин - 4- 80 мкг/кг/день (26,32), трипторелин -1,5-3 мкг/кг/день; для назальных форм: бусерелин - 20 - 40 мкг/кг/ каждые 8 часов (27), нафарелин - 800 - 1600 мкг/день (26).

Препараты пролонгированного действия (лейпрорелин, трипторелин) (33, 34) явились прогрессивным шагом в лечении ППС, так как их инъекции смогли обеспечить длительное выделение гормона. Во Франции для лечения ППС применяется только трипторелин (D-Trp6-LHRH) в форме Диферелина 3,75 мг с 1986 года. Он имеет следующие особенности химической формулы (таб. 1):

- сохранены аминокислоты во 2-ом, 3-ем и 8-ом положениях, обеспечивающие биологическую активность натурального гормона, так же, как аминные группы в 1 -ом полжении и карбоксилен в 9-ом, необходимые для сцепления с рецепторами гипофиза;

- замена глицина в 6-ом положении на D-триптофан повысила устойчивость к ферментному распаду молекулы и усилило ее сродство к гипофизарным рецепторам. Полученная молекула примерно в 100 раз более активна натурального гормона и действует более продолжительное время (23).

Диферелин 3,75 мг вводится внутримышечно. Активный компонент заключен в микросферы из лактидо-гликолидного биологически разлагающегося кополимера. Постепенное высвобождение обеспечивает постоянную концентрацию гормона как минимум в течение 4 недель (34, 35).

Фармакокинетика Диферелина 3,75мг

Фармакокинетика исследовалась у взрослых и у детей, которые лечились по поводу ППС. Клиническое исследование, проводимое у пациентов с раком предстательной железы, показало, что после внутремышечной инъекции Диферелина 3,75 мг наблюдалось постоянное выделение декапептида с поверхности микрокапсул, после первичного пика в первые 24 часа после введения. За этим начальным пиком следовало снижение концентрации, которая находилась в пределах 0,25 - 0,48 пг/мл в течение последующих 28 дней (36, 37). Внутримышечная инъекция в дозировке 60 мкг/кг обеспечивает стабильное получение в среднем 2 мкг трипторелина на кг в день (38, 39). Сходные данные по фармакокинетике получены при обследовании женщин с трубным бесплодием, которых готовили к оплодотворению in vitro (40).

Клиническаяфармакодинамика Диферелина 3,75мг

Воздействие препарата на гонадотропную функцию исследовалось у взрослых. При назначении его в дозе 50 - 100 мкг/кг каждые 4 недели достигалось длительное подавление продукции гонадотропинов и половых гормрнов как у мужчин (41), так и у женщин (42). Эта фаза подавления гонадотропной функции является преходящей и полностью обратимой. Секреция гормонов (базальная и стимулированная) достигает первоначального уровня между 8 и 9 неделями после последней инъекции. Подобные результаты были получены также в различных клинических испытаниях при лечении детей с ППС (39, 43). Уровень ФСГ плазмы снижался через 3 недели после первой инъекции. Снижение уровня ЛГ происходило позже: через 19 недель у девочек и 7 недель у мальчиков. Это снижение уровней гормонов сопровождалось прекращением реакции на стимуляцию LHRH. Полная блокада секреции гонадотропинов достигалась через 3 недели после инъекции. Наблюдалась фаза первичной стимуляции с 3 по 7 день после первой инъекции.

Лечение ППС Диферелином 3,75 мг ( Диферелином пролонгированного действия)

Особенности фармакодинамики трипторелина, обратимость его антигонадотропного эффекта объясняют интерес к его применению при лечении ППС. Многочисленные терапевтические исследования проводились во многих странах мира (во Франции, Италии, Германии, Нидерландах, Дании, Бельгии). С 1981 по 1984 Диферелин применялся в инъекционной подкожной ежедневной форме в дозе 1,5-3 мкг/кг/день (14). С 1984 г. с началом производства формы пролонгированного действия 3,75 мг, детям вводят одну внутримышечную инъекцию каждые 4 недели в дозировке примерно 60 - 100 мкг/кг, что соответствует средней ежедневной дозе, равной 0,5-3 мкг/кг, две первые инъекции вводят через 3 недели, чтобы быстрее затормозить действие гонадотропинов (44).

Результаты

В опубликованных исследованиях терапию прошли 352 ребенка (табл. II).

Фаза проведения лечения

Блокирование полового созревания было достигнуто у обоих полов. Клинически, регрессия половых признаков становится заметной через 6 месяцев после начала лечения. У девочек объем груди значительно уменьшается в течение первого года лечения, переходя из стадии П - IV по Таннеру (45) в стадии I - II, чтобы затем стабилизироваться окончательно. Менструации, если они были до начала лечения, исчезают после первой инъекции. Объем яичек и высота матки регрессируют начиная с 6 месяца лечения, чтобы достигнуть в конечном итоге размеров, соответствующих началу полового созревания (46 - 48), Первым признаком регрессии полового созревания у мальчиков является исчезновение эрекции. Объем яичек, увеличившийся до лечения, уменьшается медленно. После 2 лет лечения, объем яичек достигает объемов нормальных для мальчиков соответствующего возраста. Лечение не уменьшает размеров мужского полового органа. У обоих полов рост волосяного покрова на лобке останавливается, но это заметно лишь на втором году лечения (47). Параллельно с остановкой полового развития, лечение помогает детям в психологическом плане, в частности, исчезает чувство изолированности и неуверенности, вызванные изменением форм тела (49). Лечение не влияет на развитие интеллектуальных способностей. Антигонадотропный эффект подтверждается уровнем гормонов (рис. 3 и 4). Если до начала лечения содержание ФСГ в плазме превосходило нормальный уровень, то уже через 3 недели после первой инъекции он достигает нормы, соответствующей препубертатному периоду. Реакция на ФСГ почти полностью исчезает в течение лечения (22). Действие на секрецию ЛГ является более умеренным и замедленным. Содержание ЛГ в плазме достоверно уменьшается лишь с 19 недели лечения (43), что можно увидеть на графике первого года лечения (51). Такое запоздалое снижение содержания ЛГ некоторые авторы объясняют использованием поликлональных антител в радиоиммунологических дозах (22). В действительности, если использовать специфические моноклональные антитела, то снижение содержания ЛГ происходит за более короткий период времени. Колебания ЛГ значительно уменьшаются. Реакция ЛГ на стимуляцию LHRH снижается после 7 недели и достигает в дальнейшем препубертатных норм.

Таблица II. Число детей, прошедших курс лечения Диферелином 3,75 мг в ходе клинических испытаний. Данные по различным странам.

Страны Число девочек Число мальчиков
Франция /38, 46, 47, 53, 58, 67, 70/ 118 10
Италия/56, 65, 66, 68/ 35 -
Бельгия (/49/, Heinrichs, неопубл.данные) 16 5
Израиль/44,60,69/ 52 4
Германия/Нидерланды/, Дания/48,50,51,52/ 104 8
Общее количество пациентов 325 27

Содержание субъединицы а возросло в результате лечения и поэтому возросшее количество а субъединиц лучше насыщает гонадотропные клетки трипторелином.

В результате воздействия на ЛГ, прекращается секреция половых гормонов. Плазматическая концентрация тестостерона у мальчиков, которая незначительно возросла после первой инъекции, значительно снижается к 14 дню и остается в пределах нормы для мальчиков данного возраста на протяжении всего курса лечения. У девочек, несмотря на значительные колебания уровней до начала лечения, плазматические нормы эстрадиола снижаются к 3 неделе и остаются на уровне препубертатных норм. Прогноз роста улучшился у обоих полов

До лечения пациенты в целом были гораздо выше своих сверстников. Под воздействием лечения скорость роста замедлилась в первый год лечения, а к концу 3 года лечения рост соответствовал препубертатным нормам. Так в исследованиях Couprie и др., скорость роста упала с 9, 7 + 3,6 см/год до 4,7 + 1,4 см/год у девочек и с 11,2+ 3,3 см/год до 5,5+ 0,8 см/гбд у мальчиков. Подобные результаты были представлены Htimmelink и др. (55) и подтверждены в недавних исследованиях Sagesse и др. (56). Эти исследования доказывают, что первоначальная разница между ростом детей, подвергшихся лечению, и нормально развивающимися детьми соответствующего возраста, полностью стирается после третьего года лечения. Параллельно с этим тормозится развития скелета, что можно проследить по атласу Greulich и Pyle (57). В большинстве случаев созревание костей существенно замедляется уже в первый год лечения. К концу третьего года лечения отношение костного возраста к хронологическому возрасту достигает нормы и соответствует показаниям, характерным для соответствующего возраста детей (у девочек 1,08 ± 0,15 после лечения против 1,48± 0,32 до лечения; у мальчиков 1,05+ 0,12 после лечения против 1,29+ 0,3 до лечения (результаты опубликованы частично /58/ ). Те же результаты наблюдал Heinrichs и др. (данные неопубликованы). Показатель развития скелета (отношение хронологического возраста к костному возрасту) также используется для оценки преимуществ данного лечения. Все опубликованные результаты, которые используются в данном отчете, подтверждают, что к 3 году лечения все показатели достигли препубертатного уровня. Подтверждением тому служит улучшение прогноза окончательного роста, подсчитанного по таблицам Bayley и Pinneau. По данным всех авторов, прогнозируемый рост увеличился у девочек от 4 до 5 см после 2 лет лечения; 149,5± 7,3 против 145,4 ± 7,5 см в исследованиях Kauli и др. (60); 161,0 ±7,5 против 158.0 ± 12,2 в исследованиях Hummelink и др. (55). В последнем исследовании прогнозируемый рост мальчиков изменился от 173,6± 13,8 до 184,6 ±17,0 см после 3 лет лечения, но рост мальчиков незначительно изменился в исследованиях Chaussain и др.: 176,3 ±5,7 против 174,7 ±7,2 см (результаты опубликованы частично). Таким образом, все авторы сходятся в том, что прогноз окончательного (взрослого) роста пациентов неточен, так как таблицы относительны и касаются детей, половое развитие которых считается нормальным и костный возраст которых не опережает их хронологический возраст. Zachmann и соавт. показали, что в данной ситуации не стоит опираться на данные этих таблиц (61).

Изменения соматотропной функции изучались у 11 девочек Olivera и др. (62). После 6 месяцев лечения выделение гонадотропинов при стимуляции орнитинрм и плазматическая концентрация IGF - 1, увеличившиеся в начале, значительно упали впоследствии. Параллельно с этим наблюдался значительный подъем в плазме содержания growth-hormone-bmding-protem (белок, связывающий гормон роста), количество которого отрицательно соотносится со скоростью роста. Saggese и соавт. (56) также констатировали у 11 девочек, прошедших курс лечения трипторелином или бусерелином, снижение секреции гонадотропинов в ночное время суток и снижение колебаний их пиков, а также снижение реакции выделения гонадотропинов на стимуляцию L-Dopa. Эти авторы подтверждают, подобно Word и соавт. (63), и Di Martino и соавт. (64), $то снижение секреции гонадотррпинов указывает на прямое воздействие аналога GnRH на соматотропные клетки.

Толерантность

Все исследования подтверждают очень хорошую переносимость Диферелина 3,75 мг. Редкие нежелательные реакции вследствие приема препарата были минимальны и ни разу не приводили к необходимости прекращения лечения: болезненность и покраснение в месте инъекции, приступы жара (у 12% девочек, которые проходили данный курс лечения), головные боли (у 8% девочек), преходящие абдоминальные боли. Генитальные кровотечения (8% пациенток) отмечались на протяжении 2 недель после первой инъекции (65). Причина этих кровотечений не вьшвлена, но замечено, что они появлялись в том случае, если при лечении использовали ацетат ципротерона (39). Препарат не вызывает выработку антител, что объясняет отсутствие резистентности к лечению (22). Последствия воздействия на плотность костей гипоэстрогении, возникающей при проводимом лечении в течение непродолжительного периода, было изучено Saggese и соавт. (66), которые наблюдали снижение минерализации костей. Отдаленные результаты лечения, так же как и развитие костной массы неизвестны.

Переносимость лечения

За 2 первых года лечения не наблюдалось прекращения лечения ни в одном из многочисленных исследований. Не было просьб вернуться к лечению препаратом, использовавшимся ранее. Что касается девочек^ то около 10% пожелали остановить лечение в возрасте 12 лет в связи с желанием феминизации (Roger и др., неопубликованные результаты).

После прекращения лечения

Восстановление функции половых желез

Если результаты сперматогенеза, овуляции, способности к оплодотворению у детей пока не могут быть исследованы, то состояние детей после лечения убедительно доказывают обратимость антигонадотропного воздействия Диферелина 3,75 мг, и функция половых желез успешно восстанавливается после окончания продолжительного лечения. О восстановлении функции половых желез свидетельствует скорое появление признаков полового созревания после окончания лечения независимо от того, как долго оно проводилось. У девочек объем груди увеличивается со 2 месяца после окончания лечения и далее увеличивается в соответствии с нормальным половым созреванием. Менструация появляется через 2-24 месяца (58, 67). Появление менструации не зависит от того, были ли месячные до начала лечения. Однако все же они появляются раньше у девочек, у которых были до начала лечения. Волосяной покров восстанавливается быстро и в скором времени достигает нормального развития для девочек данного возраста. У мальчиков объем яичек увеличивается быстро, так же как и размер полового члена. Дальнейшее половое созревание происходит соответственно возрасту и нормальному развитию ребенка. Биологические показатели подтверждают нормальное функционирование половых желез: содержание в крови половых гормонов, измеренное через год после остановки лечения, быстро восстанавливается до уровня, соответствующего данному возрасту. Количество ЛГ, выделяемое при стимуляции LHRH, достигало нормы через различные периоды времени.

Изменение параметров тела

Различные авторы (51,55,58,60,67-69) отмечали, что рост их пациентов продолжает увеличиваться весь следующий год после окончания лечения, затем скорость роста несколько замедлилась. Прогноз развития скелета тем не менее варьирует в различных исследованиях. Oosdjik и соавт. (51) наблюдали у своих пациентов быстрый прогресс в развитии скелета и отношения костного возраста к хронологическому возрасту в течение следующего года после окончания лечения. Прогнозируемый рост был ниже, чем у сверстников, но через 3 года лечения рост достигал нормы прогнозируемой до лечения. То же самое описано в исследованиях Brauner и соавт. (53). У этих авторов изменение созревания скелета соответствует костному возрасту после окончания лечения. Таким образом, прогноз окончательного роста не претерпел значительных изменений в период после прекращения лечения. Те же выводы были сделаны Chaussain и соавт. (58): после остановки лечения костный возраст увеличивается незначительно, а отношение костного возраста к хронологическому возрасту уменьшилось и стало примерно равным 1.

Что касается окончательного роста, то первые результаты были получены в 1990 г. Тем не менее, принимая во внимание недостаточное количество наблюдений, мы не можем пока делать каких-либо выводов. Kauli и соавт. (60, 69) приводят следующие данные окончательного роста 21 девочки, которых лечили от! года до 7 лет: окончательный рост пациенток превысил прогнозируемый показатель, 6 имели рост близкий к прогнозному, 10 имели рост ниже прогнозируемого. У 16 пациенток окончательный рост был выше прогнозируемого до лечения и соответствовал прогнозу, составленному после лечения. Несмотря на то, что до лечения прогнозируемый рост у 5 пациенток был выше, их окончательный рост после лечения был ниже прогнозного. Chaussain и соавт. (67) получили первые результаты лечения 15 девочек, которым в начале лечения было 8± 0,8 лет. Продолжительность лечения составила 2,6 ± 0,7 лет. В конце лечения их средний рост равнялся 152,2 ± 4,9 см и костный возраст соответствовал 12,5 + 0,7 годам. Через полтора года после прекращения лечения их рост составил 159,5 ± 5,2 см, возраст скелета -13,9 ± 0,7 лет. Окончательный рост этих девочек достиг 162 см. Показатели роста на 10 см превосходили те, которые получали у других детей при другом лечении. Похожие результаты были получены Antoniazzi и соавт. (68) и Rochiccoli и соавт. (70).

Что касается мальчиков, то пока не известны публикации о подобных исследованиях, но это можно объяснить тем, что ППС у мальчиков наблюдается редко. Первые доступные нам результаты были приведены Chaussain и соавт. (67) и касались 5 мальчиков, ППС которых началось в возрасте 5,7± 3,0 лет. Лечение длилось до 8,2 ±1,6 лет. Сейчас рост этих мальчиков 173,0 ± 3 см|при хронологическом возрасте 15,8 ±_1 лет и костном возрасте 15,9 ± 1,5 лет.

Изучение факторов, влияющих на прогноз результатов лечения Преждевременного полового созревания

На данном этапе мы располагаем несколько противоречивыми результатами. Так, для Kauli и соавт. (69), до лечения имеется отрицательная корреляция окончательного роста к костному возрасту. Для Brauner и соавт. (53) среднее прогнозируемое увеличение окончательного роста позитивно коррелирует с превышением костного возраста до начала лечения и с отклонением между ростом-целью и прогнозируемым ростом до лечения. Brauner и соавт. (53) считают, что прогнозируемый средний окончательлный рост ребенка положительно коррелирует с опережением костного возраста до лечения и с разницей между желаемым и прогнозируемым ростом до начала лечения. Но он не зависит ни от хронологического возраста, ни от костного возраста, ни от продолжительности лечения. A Heinrichs и соавт. (неопубликованные данные) считают, что изменения прогнозируемого роста в ходе лечения не коррелируют ни с костным возрастом, ни с реальным возрастом на момент начала лечения. Oostdijk и соавт. (51) считают, что изменения роста, скорость полового созревания и костный возраст не зависят от степени созревания костей (соотношение костный возраст/биологический возраст) на момент начала лечения. По мнению Chaussain и соавт., улучшение показателей костного возраста не зависят ни от костного возраста, ни от биологического возраста, ни от соотношения костный возраст/реальный возраст, существовавших до начала лечения. Средняя общая прибавка роста под воздействием лечения является достоверной при сравнении с костным возрастом, с реальным возрастом, и с хронологическим возрастом в начале лечения (67).

Показания и способ применения Диферелина 3,75 мг для лечения ППС

Показания и критерии

Эффективность лечения, прежде всего, основывается на разумных показаниях выписки препарата. В действительности только истинное ППС, которое сопровождается преждевременным проявлением секреции GnRH, подвергается лечению аналогами GnRH. Преждевременное появление периферических признаков полового созревания, не зависимых от секреции гонадотропных рилизинг-гормонов GnRH (возникающих в следствие гормон-продуцирующих опухолей, гиперплазии надпочечников, опухолей половой сферы или синдрома гонадной автономии) не являются показаниями к назначению данного лечения. Критерии назначения данного курса лечения нижеследующие:

• Проявление вторичных половых признаков до 8 лет у девочек и до 10 лет у мальчиков;

• Акселерация роста, когда прибавка составляет более 4,5 см в год, предшествующий лечению, или когда прибавка в росте составляет 97% прибавки за 6 месяцев;

• Показатель уровня зрелости скелета (определяется отношением костного возраста к хронологическому возрасту) превышает 1;

• Костный возраст не превышает 12 лет у девочек и 13 у мальчиков;

• Высокий пик ЛГ в тесте на стимуляцию при помощи LHRH

Схема лечения

Исходя из имеющегося опыта, вводимая доза не должна быть мемее 60 мкг/кг и должна вводиться каждые 4 недели. Многие авторы сочетали применение Диферелина в начале лечения с антигонадотропным прогестероном, в частности, с ацетатом ципротерона (14), с целью приглушить эффект начальной гиперстимуляции и особенно для уменьшения возможности появления кист яичников у девочек. Таким образом, ацетат ципротерона прописывали перорально с 8 по 12 неделю в дозе 75-100 мг/кг/день (44), либо в течение 2 первых недель в дозе 75-100 мг/кг/день (58), или по 25 - 50 мг/день (53). Позже выяснилось, что не было необходимости прописывать ацетат ципротерона. Сейчас это/мнение поддерживается большинством врачей.

Продолжительность лечения

Данные, которыми мы располагаем, касаются детей, которых лечили от 18 месяцев до 9 лет. Так как разница в возрасте значительна, то сложно

однозначно сказать, когда следует останавливать лечение. Следует учитывать множество критериев:

• Прогноз окончательного (взрослого) роста, который необходимо достигнуть (принимая во внимание генетический потенциал ребенка);

• Соотношение костного возраста и возраста хронологического (нежелательно останавливать лечение, если костный возраст опережает хронологический);

• Хронологический возраст достаточный для того, чтобы восстановить половое созревание без негативных психологических последствий для ребенка.

Вывод

Использование пролонгированной формы Диферелина в лечении ППС имеет много преимуществ. Быстрое антигонадотропное действие препарата, а также быстрая обратимость эффекта были подтверждены в течение лрчения. Так как препарат быстро и полно блокирует секрецию половых гормонов, он улучшает прогноз роста детей, не оказывая влияния на генетический потенциал их полового развития. Промежуток между инъекциями благодаря новой формуле пролонгированного действия, великолепно прдходит как пациентам, так и его близким и снижает риск того, что инъекция будет пропущена.

 


Рейтинг@Mail.ru