на нашем сайте:


 


СИНДРОМ НЕТИРЕОИДНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

БУДНЕВСКИЙ А. В.1, ГРЕКОВА Т. И.2, БУРЛАЧУК В. Т.1

1 Кафедра общей врачебной практики (семейной медицины)

Воронежской государственной медицинской академии им. Н. Н. Бурденко (заведующий — профессор, д. м. н. В. Т. Бурлачук)

2 Лаборатория геронтологии Московского государственного медико-стоматологического университета (заведующий — профессор, д. м. н. В. И. Донцов)

В последнее время в клинической практике хорошо известно изменение тиреоидного гомеостаза при соматических заболеваниях, характеризующееся снижением уровня тиреоидных гормонов в крови. При среднетяжелом течении болезни, как правило, отмечается уменьшение сывороточного уровня Т3. При более тяжелом течении болезни, например у пациентов, находящихся в реанимационном отделении, снижается и уровень Т4 сыворотки крови [20].

Для обозначения данного состояния было предложено много терминов — «синдром нетиреоидных заболеваний» (nonthyroidal illness syndrome), «эутиреоидный патологический синдром», «синдром низкого Т3», «синдром эутироидной слабости» (euthyroid sick syndrome), «синдром псевдодисфункции щитовидной железы». Наиболее предпочтительным является обозначение данного состояния как синдрома нетиреоидных заболеваний (СНТЗ) [8].

СНТЗ — понятие, объединяющее изменения в тире-оидном гомеостазе при соматических заболеваниях. Характеризуется снижением уровня тиреоидных гормонов в крови, развивающимся при соматических заболеваниях в отсутствие патологии самой ЩЖ.

Данный синдром — не проявление или признак гипотиреоза. Характер сдвигов в гормональном статусе вторичен и определяется не природой заболевания, а его тяжестью.

Клинические ситуации, при которых наиболее вероятно развитие СНТЗ:

— хроническая почечная недостаточность,

— хроническая сердечная недостаточность,

— вирусный гепатит,

— СПИД,

— психические заболевания,

— черепно-мозговая травма,

— прием лекарственных средств,

— введение рентгеноконтрастных соединений,

— облучение головы и шеи,

— заболевания ЩЖ в анамнезе,

— трансплантация органов и тканей,

— сепсис.

ПАТОГЕНЕЗ

В основе развития СНТЗ лежат следующие механизмы:

1) изменения периферического метаболизма и транспорта тиреоидных гормонов;

2) нарушение секреции ТТГ;

3) нарушение дейодирования Т4 в печени.

СНТЗ может быть обусловлен тяжелой нетиреоидной патологией (инсульт, инфаркт, хроническая сердечная недостаточность и т. п.) [10, 24], голоданием [11], сепсисом [6, 21], различными хирургическими операциями [12, 16, 17], трансплантацией костного мозга [26], травмами, стрессами [8] и т. п. В настоящее время существует пять точек зрения, объясняющих СНТЗ:

1) изменения концентраций ТГ представляют собой артефакты, при правильном измерении содержания Т3 и Т4 было бы определено эутиреоидное состояние;

2) наличие в сыворотке тяжелобольных ингибиторов связывания с белками Т4;

3) в гипофизе за счет усиления местного дейодирования в условиях тяжелейшего стресса уровень Т3 нормальный, в периферических органах — сниженный;

4) уровни сывороточных ТГ фактически снижены, СНТ3 — гипотиреоидное состояние, «выгодное» организму;

5) уровни сывороточных Т3 и Т4 снижены, имеется периферическая тканевая недостаточность ТГ, причем уровень сывороточного Т4 ниже 4 мкг/ 100 мл является показанием к заместительной терапии L-тироксином [8]. Существенную роль в формировании СНТЗ отводят цитокинам. Однако точные механизмы снижения Т3 в сыворотке крови остаются до конца не изученными. Так, например, A. Boelen et al. (1993) выявили сильную корреляционную связь между уровнем Т3 в сыворотке и концентрацией интерлейкинов-6, -8, -10, а также (-интерферона. У пациентов, находящихся на стационарном лечении, отмечается падение уровня Т3 на фоне повышенного содержания фактора некроза опухолей [3].

ДИАГНОСТИКА

В настоящее время выделяют следующие виды СНТЗ [5]:

1) низкий уровень Т3;

2) низкий уровень Т3 и низкий уровень Т4;

3) высокий уровень Т4;

4) другие нарушения.

В табл. 1 представлены три основных варианта СНТЗ. Наиболее прогностически неблагоприятным является СНТЗ, характеризующийся снижением

уровня Т3 и Т4. Показано, что степень уменьшения концентрации Т4 коррелирует с риском летального исхода. Если уровень сывороточного Т4 ниже 4 мкг/100 мл, вероятность смерти составляет приблизительно 50%; а если ниже 2 мкг/100 мл, то достигает 80%. Это утверждение справедливо для пациентов, находящихся в палатах интенсивной терапии и в реанимационном отделении [4, 9, 19, 25, 27].

Уровень ТТГ при СНТЗ, как правило, находится в пределах нормы или незначительно понижен. Предполагают, что снижение концентрации ТТГ у больных с СНТЗ связано с уменьшением секреции ТРГ. Иногда может определяться слегка повышенный уровень ТТГ сыворотки, но это свидетельствует в основном о начальных проявлениях гипофункции ЩЖ. Вариабельность концентрации ТТГ связана с нестабильным состоянием больных, находящихся в критическом состоянии.

Существует мнение, что больные с СНТЗ, несмотря на низкие уровни Т3 в сыворотке крови, имеют метаболический эутиреоз, так как уровень ТТГ находится в пределах нормы. Однако данное положение большинством исследователей не разделяется, поскольку в ряде работ было описано нарушение синтеза, секреции, гликозилирования, регуляции и эффективности ТТГ. По мнению ряда авторов, больным с длительно текущим тяжелым соматическим заболеванием и низким уровнем Т4 может понадобиться заместительная терапия тиреоидными гормонами [5].

Скрининг нарушений функции ЩЖ у пациентов отделений интенсивной терапии считается неоправданным. Так, например, J. R. Stockigt (1996) исследовал функциональное состояние ЩЖ у больных в критическом состоянии, госпитализированных

Таблица 1

Варианты СНТЗ, их значение и некоторые механизмы развития

Низкий уровень Т3

Снижение уровня Т3 наблюдается у 70% пациентов стационаров при системных заболеваниях при нормальной функции ЩЖ. Общий Т3 ниже нормы на 60%, свободный Т3 - на 40%. Уровень Т4 - нормальный. Вариант СНТЗ связан с нарушением превращения Т4 в Т3 вследствие снижения активности 5'-монодейодиназы.

Данное состояние также характерно для голодания и представляет собой адаптивную реакцию организма, обусловленную снижением интенсивности основного обмена

Низкий уровень Т3 и Т4

Одновременное снижение уровня Т3 и Т4 часто встречается у пациентов отделений интенсивной терапии. При этом низкий уровень общего Т4 - неблагоприятный прогностический признак. У большинства больных уровень свободного Т4 в пределах нормы. Данный вариант СНТЗ обусловлен присутствием в крови ингибитора связывания ТГ и увеличением метаболического клиренса Т4

Высокий уровень Т4

Повышение уровней сывороточного Т4 и реверсивного Т3 наблюдается при острой порфирии, хроническом гепатите, первичном билиарном циррозе.

При этом уровень общего Т3 и свободного Т4- в пределах нормы, уровень свободного Т3 - на нижней границе нормы или снижен в связи с различными соматическими заболеваниями. Отклонение уровней ТТГ или свободного Т4 от нормы обнаружили у 25% из 364 госпитализированных по неотложным показаниям больных. Только у 6% из них определялись сдвиги, характерные для первичного гипотиреоза. У 68% больных с низким уровнем свободного Т4 концентрация ТТГ была в норме или низкой. Среди больных с высоким уровнем ТТГ нормальное содержание свободного Т4 наблюдалось в 70% случаев. По мнению автора, решать вопрос о диагнозе необходимо на основании сочетанного определения уровней свободного Т4 и ТТГ, если один из этих анализов отклоняется от нормы. Снижение уровня Т4 в это время не дает права на основании однократного анализа ставить диагноз гипотиреоза [22, 23].

• У пациентов, получающих гепаринотерапию, может быть выявлен неадекватно высокий уровень свободного Т4. Это является следствием образования во время хранения или инкубации образцов сыворотки неэтерифицированных жирных кислот, которые вытесняют Т4 из связи с ТСГ.

• Вызванное лекарственными препаратами нарушение абсорбции Т4 и усиление его клиренса и метаболизации увеличивают необходимую заместительную дозу L-T4 у пациентов с гипотиреозом.

• При длительном лечении фенитоином уровень свободного Т4 и ТТГ может снижаться.

• Амиодарон может обусловить развитие различных нарушений функции ЩЖ. Среди них наиболее серьезным является тиреотоксикоз [23].

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА И СНТЗ

Оценку тиреоидного гомеостаза у тяжелобольных часто затрудняет применение различных лекарственных препаратов. Содержание гормонов в крови меняется под действием средств, которые могут влиять на секрецию ТТГ, связывание с белками плазмы, дейодирование и клиренс тиреоидных гормонов.

Исследования функции ЩЖ у пациентов в критическом состоянии не являются обоснованными при отсутствии подробной информации о назначении таких препаратов, как:

- дофаминомиметики,

- глкжокортикоиды,

- контрастные средства,

- $-адреноблокаторы,

- фуросемид,

- гепарин.

Эти средства часто назначаются по жизненным показаниям и влияют на уровень тиреоидных гормонов. Наиболее важные эффекты лекарственных препаратов на функцию ЩЖ, затрудняющие диагностику СНТЗ, приведены ниже.

• При назначении препаратов, повышающих концентрацию ТСГ, уровень общего Т4 часто оказывается повышенным, тогда как содержание свободного Т4 остается в норме.

• При терапии дофаминомиметиками и глюкокор-тикоидами уровень ТТГ может оказаться сниженным относительно уровня свободного Т4.

• При использовании препаратов, конкурирующих за связывание с ТСГ с коротким периодом полуэлиминации, на уровне свободного Т4 может отразиться интервал времени между введением препарата и взятием крови для исследования.

ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНЫЙ ДИАГНОЗ ПРИ СНТЗ

С практической точки зрения основное значение имеет проведение дифференциального диагноза между СНТЗ с низким Т4 и истинным гипотиреозом. Основным отличием СНТЗ от гипотиреоза является то, что при последнем сначала повышается уровень ТТГ. Кроме того, при гипотиреозе снижается содержание реверсивного Т3, определение которого в клинический практике проблематично и, как правило, излишне. При СНТЗ с низким Т4 скорость образования общего Т3 падает из-за уменьшения уровня Т4, но концентрация реверсивного Т3 повышается вследствие уменьшения скорости его распада [2]. В пользу отсутствия у пациента гипотиреоза свидетельствуют и исходно нормальный уровень ТТГ и нормализация уровня гормонов по мере улучшения состояния больного. Также необходимо отметить, что концентрация ТТГ в сыворотке крови при СНТЗ никогда не превышает 20 мЕд/л, а величина отклонений от нормы уровня Т4 при нетиреоидных заболеваниях всегда меньше, чем при истинном гипотиреозе [1].

ПРОГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ СНТЗ

По данным R. Junik et al. (1995), у пациентов, перенесших ишемический инсульт, отмечаются, как правило, значительно сниженные уровни Т4 и Т3 [14]. На ранних стадиях ишемического инсульта уровень Т3 может быть использован как прогностический показатель летального исхода (табл. 2).

Таблица 2 - Прогностическая значимость маркеров функции ЩЖ у больных ишемическим инсультом (Junik R. et al, 1995)

Показатели

I группа, n = 33

II группа, n = 48

ттг

1,87мкМЕ/мл

2,55 мкМЕ/мл

Общий Т4

6,5 мкг/дл

5,9 мкг/дл

Общий Т3

93 нг/дл

90 нг/дл

Реверсивный Т3

31 нг/дл

56 нг/дл

Ивдекс захвата Т3

104%

160%

Примечание: I группа — выжившие больные, II группа — погибшие больные.

Другое проспективное исследование, посвященное изучению влияния синдрома «низкого Т3» на прогноз сердечно-сосудистых заболеваний, было проведено итальянскими исследователями. Оно показало высокую значимость СНТЗ для кардиологических больных [13]. Всего в исследование было включено 573 пациента, разделенных на две группы. В I группу были включены 173 больных с низким уровнем свободного Т3 сыворотки крови (менее 3,1 пмоль/л), во II — 400 человек с нормальными значениями свободного Т3. В течение первого года наблюдения в I группе зарегистрировано 25 летальных исходов (14%), во II - 12 (3%) (р < 0,00001). Кардиальные причины смерти в I группе имели место у 13 больных (7,5%), во II - у 6 (1,5%) (р = 0,0006).

Наиболее важным прогностическим фактором общей смертности оказался уровень свободного Т3 (коэффициент риска 3,582; р < 0,0001). Затем следовали гиперлипидемия (коэффициент риска 2,955, р = 0,023), возраст (коэффициент риска 1,051, р < 0,005) и фракция выброса левого желудочка (коэффициент риска 1,037, р = 0,006). По данным логистического регрессионного анализа, уровень свободного Т3 оказался наилучшим независимым прогностическим фактором общей смертности кардиологических больных. СНТЗ достоверно чаще встречался у больных с сердечной недостаточностью III—IV классов, чем при I—II классах. Таким образом, по мнению итальянских ученых, синдром низкого Т3 определяет плохой прогноз пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы.

ГЕРОНТОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ СНТЗ

М. A. Conde et al. (1997) обобщили результаты наблюдений 130 больных в возрасте 65 лет и старше. Распространенность СНТЗ составила 43,1%. Основным его проявлением было снижение концентрации Т3. Резкое снижение авторы предложили рассматривать в качестве неблагоприятного прогностического фактора, поскольку оно определялось у лиц с меньшей дальнейшей продолжительностью жизни. Истинные нарушения функции ЩЖ были обнаружены у 8,5% больных: гипотиреоз выявлен у 6,2% больных пожилого возраста, тиреотоксикоз — у 2,3% [7].

ЛЕЧЕНИЕ СНТЗ

J. D. Klemperer et al. (1996) в проспективном рандомизированном двойном слепом исследовании показали высокую эффективность и безопасность внутривенной терапии СНТЗ трийодтиронином у 142 пациентов после кардиохирургического вмешательства [16]. Авторы назначали Т3 внутривенно болюсно в дозе 0,8 мкг/кг с последующим переходом на инфузионную терапию у больных со сниженной фракцией выброса левого желудочка (ФВ < 40%). Они оценивали риск развития аритмий в течение пяти дней после оперативного лечения (аортокоронарное шунтирование). Частота развития желудочковых нарушений ритма и синусовой тахикардии в основной и контрольной группах была практически идентична. Однако среди пациентов, получавших трийодтиронин, частота мерцательной аритмии была достоверно ниже, чем в группе контроля (24 и 46% соответственно, р = 0,009). Помимо этого, в основной группе не пришлось прибегать к кардиоверсии. В контрольной группе 6 пациентам проводилось восстановление ритма сердца (р = 0,012). Антикоагулянтная терапия во время стационарного лечения проводилась 2 пациентам в основной и 10 в контрольной группе (р = 0,013). Антиаритмическая терапия была назначена 6 и 16 больным соответственно (р = 0,019).

На основе проведенного исследования авторы сделали вывод не только о безопасности терапии Т3, но и об ее профилактическом эффекте в отношении риска развития фибрилляции предсердий.

К сожалению, в настоящее время не накоплено необходимого количества доказательств в пользу необходимости назначения заместительной терапии при СНТЗ. О возможной пользе такой терапии высказывались специалисты в области трансплантологии и кардиохирургии [15—18], но большая часть эндокринологов считает ее нецелесообразной. Для рекомендаций по внедрению в практическое здравоохранение заместительной терапии тиреоидными гормонами при СНТЗ пока нет достаточных оснований, но, учитывая возможность положительных эффектов такого лечения, необходимо проведение целого ряда контролируемых исследований, доказывающих эффективность и безопасность данного метода.

Библиографический список

1. Трошина Е. А., Абдулхабирова Ф. М. // Проблемы эндокринологии. 2001. № 6. С. 34-36.

2. Трошина Е. А., Александрова Г. Ф., Абдулхабирова Ф. М., Мазурина Н. В. Синдром гипотиреоза в практике ин-терниста: Метод, пособие / Под. ред. Г. А. Мельничен-ко. М., 2003.

3. Boelen A., Platvoetter-Schiphorst М. С., Wiersinga W. М. //J. Clin. Endocrinol. Metab. 1993. Vol. 77. P. 1695-1699.

4. Cherem H. J., Nellen H. H., Barabejski F. G. et al. // Arch. Med. Res. 1992. Vol. 23. P. 143-147.

5. Chopra I. J. I/ J. Clin. Endocrinol. Metab. 1997. Vol. 82, № 2. P. 329-334.

6. Chow C. C., Mak T. W., Chan C. H. et al. // Ann. Clin. Biochem. 1995. Vol. 32. P. 385-391.

7. Conde M. A., Saavedra R. J. M., Machado P. J. A. et al. // Rev. esp. geriatr. у gerontol. 1997. № 4. P. 212-216.

8. De Groot L. J., Mayor G. // Am. J. Med. 1992. Vol. 93. P. 558-564.

9. De Marinis L., Mancini A., Masala R. et al. // J. Endocrinol. Invest. 1985. Vol. 8. P. 507.

10. EberB., SchumacherM., Langsteger W. et al. // Cardiology. 1995. Vol. 86. P. 152-156.

11. Hennemann G., Docter R., Krenning E. P. // Acta Med. Kaust. 1988. Vol. 15. P. 42-45.

12. Holland F. W., Brown P. S., Weintraub B. D., Clark R. E. // Ann. Thorac. Surg. 1991. Vol. 52. P. 46-50.

13. lervasi G., PingitoreA., Landi P. et al. // Circulation. 2003. Vol. 107. P. 708.

14. Junik R., PiechowskiA., SowinskiJ., Wender M. //Neurol. Neurochir. Pol. 1995. Vol. 29, № 3. P. 317-323.

15. Klemperer J. D., Klein I., Gomez M. et al. // N. Engl. J. Med. 1995. Vol. 333. P. 1522-1527.

16. Klemperer J. D., Klein I. L., Ojamaa K. et al. // Ann. Thorac. Surg. 1996. Vol. 61. P. 1323-1327.

17. Klemperer J. D. //Thyroid. 2002. Vol. 12, № 6. P. 517-521.

18. Mainwaring R. D., Nelson J. C. // Cardiol. Young. 2002. Vol. 12, №3. P. 211-217.

19. Maldonado L. S., Murata G. H., Hershman J. M., Brauns-tein G. D. H Thyroid. 1992. Vol. 2. P. 119.

20. McIverB., Gorman C.A. // Thyroid. 1997. Vol. 7. P. 125-132.

21. Phillips R. H., Valente W. A., Caplan E. S. et al. // J. Trauma. 1984. Vol. 24. P. 116-119.

22. StockigtJ. R., Lim C.-F., Barlow J. W., Topliss D. J. Thyroid hormone transport // Weetman A. P., Grossman A. (eds). Pharmacotherapeutics of the thyroid gland. Berlin, 1996. P. 119-150.

23. StockigtJ. R. I/ Clin. Chem. 1996. Vol. 42, № 1. P. 188-192.

24. Vardarli L, Schmidt R., Wdowinski J. M. et al. // Klin. Wochenschrift. 1987. Vol. 65. P. 129-133.

25. Vaughan G. M., Mason A. D., McManus W. F., Pruitt B. A. /I J. Clin. Endocrinol. Metab. 1985. Vol. 60. P. 1221.

26. Vexiau P., Perez-Castiglioni P., Socie G. et al. // Br. J. He-matol. 1995. Vol. 85. P. 778-782.

27. Wartofsky L., Burman K. D. // Endocr. Rev. 1982. Vol. 3. P. 164-217.

 

© «Клиническая тиреоидология». Том 2 2 2004г.

 


Рейтинг@Mail.ru