на нашем сайте:


 


НАТРИЙУРЕТИЧЕСКИЕ ПЕПТИДЫ. ЭВОЛЮЦИЯ ЗНАНИЙ

О. М. Елисеев

Российский кардиологический научно-производственный комплекс Минздрава РФ, Москва

Ключевые слова: натрийургтические пептиды, синтез, рецепторы, катаболизм, механизм действия, диагностическое и прогностическое значение, лечебное применение

Key words: natriuretic peptides, synthesis, receptors, catabolism, mechanisms of action, diagnostic and prognostic values, therapeutic application

В современной литературе отсчет знаний о натрийуретических пептидах (НУП) почему-то принято вести от появления статьи A. J. DeBold и соавт., опубликованной в 1981 г. Эти исследователи получили в эксперименте быструю и сильную натрийуретическую и диуретическую реакцию на внутривенное введение экстракта предсердного миокарда мыши. Кстати, еще в 1956 г. В. Kisch при электронно-микроскопическом исследовании предсердий морских свинок обнаружил в них "странные" гранулы, которых не было в желудочках, и которые, возможно, могли быть теми самыми депо предсердных пептидов, которые синтезируются и секретируются, как мы теперь знаем, миоэндокринными клетками сердца.

Справедливости ради следует отметить, что мысль о существовании для регуляции водно-электролитного обмена в добавление к альдостерону и АДГ некоего третьего фактора высказывалась уже в 60-х годах прошлого века. В 1965 г. при микропункционных исследованиях A. Dirks и соавт. обнаружили, что "третий фактор" уменьшает процентную величину реабсорбции натрия в канальцах. Еще через 2 года Н. Bricker в экспериментах с перекрестным кровообращением и на денервированной почке показал, что "третий фактор" является гуморальным агентом — гормоном.

В те же 60-е годы при изучении в Институте терапии АМН СССР проблемы отеков в клинике внутренних болезней мы уже знали о роли ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) в задержке натрия и воды в организме при некоторых заболеваниях сердца, почек и печени. С использованием существовавших тогда возможностей определяли активность этой системы, некоторые показатели почечной гемодинамики, а также водно-электролитного обмена, искали пути и методы оптимизации лечения больных с отеками.

Оказалось, что активность ренина в плазме крови и концентрация альдостерона в ней почти у 50% больных с застойной сердечной недостаточностью (ЗСН) не были повышены, хотя (при резко сниженном почечном кровотоке и незначительно сниженной скорости клубочковой фильтрации) реабсорбция натрия и воды почками практически у всех больных была повышена, а экскреция натрия резко снижена. И тогда пришлось предположить, что в связи с уменьшением фильтрационного заряда натрия, обусловленного снижением почечного кровотока, даже при нормальной концентрации альдостерона меньшее, чем в норме, количество профильтровавшегося натрия может почти полностью реабсорбироваться в канальцах, и что отсутствие гиперсекреции альдостерона связано с возможным преобладанием тормозящих импульсов из левого предсердия.

Что касается нефротического отека, то и в этом случае, хотя у всех больных была резко повышена реабсорбция натрия и воды, экскреция натрия рей ко снижена, а концентрация альдостерона в плазме крови оказывалась не у всех них повышенной. Это опять наводило на мысль о том, что альдостерон не, является единственным гормоном, регулирующим реабсорбцию натрия в почечных канальцах и что отсутствия или низкого уровня в крови гипотетического "контргормона" достаточно для задержки натрия в организме под влиянием даже нормального уровня альдостерона в крови. Но в патогенезе этой формы отека есть специфическая особенность. Из-за обильных потерь белка с мочой и развития гипопротеинемии, ведущей к снижению онкотического давления крови, нарушение старлинговского равновесия в пользу гидростатического давления крови обусловливает переход воды и натрия в интерстициальную жидкость, уменьшение объема циркулирующей крови (ОЦК) и нередко - рефрактерность отека к действию диуретиков (гидрохлортиазида и фуросемида), а также альдактона, Но включение в схему лечения внутривенного введения плазмозаменителя полиглюкина позволяло, нам повысить коллоидно-осмотическое давление, крови (создать, по выражению А. Л. Мясникова, "коллоидно-осмотический протез"), а также ОЦКи получить обильный диурез.

Возникновение асцита при циррозе печени связывалось с повышенным давлением в воротной вене, уменьшением эффективного ОЦК из-за переполнения кровью портальной системы, ведущими стимуляции РААС. Высокие уровни альдостерона» крови часто обнаруживались у этих больных, а повышенная реабсорбция воды и натрия, а также резко сниженная экскреция натрия наблюдались у всех них. Но и здесь нельзя было исключить наличия недостаточной секреции "третьего фактора" (сольтеряющего гормона).

Было известно, что гиперсекреция альдостерона повышает реабсорбцию натрия в дистальных канальцах почек, но ведь наш опыт показал, что и при нормальной секреции альдостерона реабсорбция натрия оказывается резко повышенной. Значило ли это, что данный процесс регулируется не только альдостероном, но и каким-то его антагонистом? Не влияет ли в патогенезе отеков на этот процесс в данном сегменте нефрона ослабление влияния такого антагониста ("контргормона", или "третьего фактора")? Упоминание мною в 1978 г. на Всесоюзной конференции нефрологов в Тбилиси этого предположения, а также гипотезы Н. de Wardener о существовании сольтеряющего гормона было встречено Е. М. Тареевым с известной долей скептицизма и даже некоторого неприятия. Действительно, ведь ни Н. de Wardener, ни A. Dirks, a также Н. Bricker в своих экспериментах, о которых Евгений Михайлович, конечно же, знал, еще не смогли выделить из мочи или крови "третий фактор" и идентифицировать его. И, наверное, было немало скептиков и среди зарубежных ученых в отношении существования этого "фактора".

Но затем появился нарастающий поток экспериментальных работ, в которых была обнаружена и изучена субстанция, которую стали называть предсердным натрийуретическим фактором, или гормоном, чаще — пептидом (ПНФ, ПНР, ПНП). Сообщение об очистке и установлении структуры ПНП появилось в 1984 г., а в 1985 г. М. Cantin и J. Genest опубликовали статью под названием "Сердце — эндокринная железа", в которой рассматривали роль ПНФ как гормонального фактора, регулирующего водно-электролитный гомеостаз и АД . В эти же годы в ходе оживленной дискуссии о роли циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ) как вторичного мессенджера (передатчика) гормонального сигнала R. К. Sharma и сотр. описали модель зависимой от ПНФ мембранной гуанилатциклазы — фермента, катализирующего трансформацию гуанозинтрифосфата (ГТФ) в цГМФ. Гуанилатциклаза — это трансмембранный белок, выступающая наружу область которого представляет собой рецептор ПНФ, а каталитическая область выдается внутрь клетки, где и осуществляется превращение ГТФ в цГМФ.

Синтез, рецепторы, секреция и катаболизм НУП

Исследованиями последних 15 лет показано, что теперь речь идет уже о существовании группы (семейства) НУП. Это группа структурно сходных (имеющих в основе молекулы кольцо из 17 аминокислот), но генетически обособленных пептидов, оказывающих влияние на сердечно-сосудистую, мочевую и эндокринную системы. Кроме ПНФ (теперь его принято называть ПНП, или ANP), состоящего из 28 аминокислот и синтезирующегося в предсердиях и в значительно меньшей степени в желудочках (обнаруживают его также в мозгу, передней доле гипофиза, легких и почках), существует еще мозговой (или В-тип) НУП (МНП, или BNP), состоящий из 32 аминокислот и синтезирующийся главным образом в миокарде желудочков, а также НУП Ц (ЦНП, или CNP) состоящий из 22 или 53 аминокислот и секретируемый сосудистым эндотелием и эпителиальными клетками канальцев и собирательных трубок почек. Некоторым исследователям удалось обнаружить ЦНП в центральной нервной системе, а с помощью имму-ногистохимических и радиоиммунологических методов исследования — в миокарде предсердий и желудочков больных с тяжелой ЗСН. 5 лет тому назад сведения о семействе НУП пополнились сообщением о том, что в яде змеи Dendroaspis angusticeps имеется НУП (DNP), состоящий из 38 аминокислот.

Установлено, что ПНП и МНП сначала синтезируются как прогормоны (проПНП и проМНП). Под влиянием соответствующих стимулов к высвобождению они расщепляются и поступают в циркулирующую кровь в виде пептидов. С-концевые фрагменты их гормонально активны, но в крови присутствуют в эквивалентных концентрациях и N-концевые фрагменты. ПроПНП, состоящий из 126 аминокислот, расщепляется на несколько пептидов, в том числе в сердце посредством экзоцитоза выделяется собственно ПНП [ANP (99—126)]. В почках в результате расщепления проПНП образуется уродилатин [ANP (95—126)], проявляющий аутокринно/паракринную активность.

Существуют 3 типа рецепторов (трансмембранных белков), являющихся лигандами НУП: NPR-А, NPR-B и NPR-C. Однако преимущественная аффинность рецепторов не вполне совпадает с типом пептидов. ПНП и МНП связываются с рецепторами ПНП (NPR-A) и снимают блокаду внутриклеточной гуанилатциклазы, в результате этого из ГТФ и образуется цГМФ, действия которой опосредуют натрийурез, вазодилатацию, подавление секреции ренина, антимитогенез — подавление роста мезангиальных клеток, сосудистых гладко-мышечных клеток (ГМК), сердечных фибробластов и эндотелиальных клеток. ЦНП, связываясь с рецепторами МНП (NPR-B), не вызывает заметного натрийуретического и диуретического эффекта, но через действие гуанилатциклазы и цГМФ оказывает вазодилатирующее действие и подавляет рост ГМК сосудов, модулируя их фенотип. Все это рассматривается как паракринная форма регуляции. А Ц-рецепторы являются клиренс-рецепторами для НУП.

Несмотря на многочисленные эксперименты, до сих пор точно неизвестен механизм регуляции секреции НУП. Известно, что увеличение внутри-предсердного давления влечет за собой повышение содержания ПНП в плазме крови. Но что стимулирует его синтез и высвобождение? Увеличение внутриполостного объема либо давления, импульсы от рецепторов растяжения или все вместе? Эксперименты показали, что хроническое увеличение объема и давления в полостях сердца (особенно в предсердиях) ведет к гиперсекреции НУП в результате мобилизации всех кардиомиоцитов на экспрессию генов этих пептидов. Яркой клинической моделью этого феномена, очевидно, является сердечная недостаточность, при которой уровни НУП в плазме крови коррелируют со степенью гемоди-намического напряжения. Но достоверных данных о том, что служит стимулами для повышенной секреции НУП при острой ишемии миокарда, артериальной гипертонии (АГ) , гипертрофии миокарда, пароксизмальной желудочковой тахикардии, легочной гипертонии, высокогорном отеке легких, острой почечной недостаточности (ОПН), ожогах, септическом шоке, прогрессирующей мышечной дистрофии Дюшенна, пока нет.

Катаболизм НУП осуществляется посредством регулируемого рецепторами ЦНП эндоцитоза с последующей лизосомальной деградацией, а также содержащим цинк эктоферментом нейтральной эндопептидазой 24.11 (НЭП), расщепляющей НУП. НЭП отсутствует в плазме крови и обнаруживается главным образом на апикальном полюсе эпителиальных клеток проксимальных канальцев нефрона, а также в легких и эндотелии сосудистой стенки. Подавление этого фермента может быть регулятором уровней НУП в крови.

Механизм действия НУП

Натрийуретическое действие ПНП связано с взаимодействием профильтровавшегося через почечные клубочки пептида с корпускулярной (связанной с клеточной мембраной) гуанилатциклазой на апикальном полюсе эпителиальных клеток. В почечных клубочках ПНП вызывает сужение эфферентных артериол и расширение афферентных, в результате чего увеличивается скорость клубочковой фильтрации, даже при снижении АД и почечного кровотока. В собирательных трубках (а при повышенной концентрации и проксимальнее) он снижает реабсорбцию натрия, увеличивая тем самым его экскрецию за счет подавления натриевых каналов и Na-K-АТФазы. Такой же механизм действия (по экспериментальным и клиническим данным, более мощный) и образующегося местно из проПНП(1 —126) эпителием дистальных канальцев и/или собирательных трубок уродилатина. Есть данные, что обильные натрийурез и диурез, возникающие после приступа наджелудочковой тахикардии, коррелируют с экскрецией уродилатина и цГМФ, но не ПНП. ПНП подавляет секрецию ренина, ослабляет стимуляцию ангиотензином II секреции альдостерона, а также подавляет ее непосредственно в клубочковой зоне надпочечников. Особенно выражено блокирующее секрецию ренина действие ПНП, когда ингибируется разрушающая пептид НЭП.

Влияние МНП на почки, а также на уровни ренина и альдостерона в плазме крови, по-видимому, такое же, как влияние ПНП. Есть данные, что ПНП и МНП подавляют адренергическую нейро-передачу и через стимуляцию вагусных афферентных окончаний ингибируют симпатическую нервную активность. ANP(1—30), ANP(31—67) и ANP(79—98) снижают активность Na-K-АТФазы в канальцевых клетках через механизм, зависимый от простагландина Е2.

ПНП И МНП считают сердечными гормонами, регулирующими объем жидкости в организме и АД, уменьшающими пред- и посленагрузку на сердце. Гипотензивное действие их не связано с повышением натрийуреза и диуреза. На ранней стадии сердечной недостаточности (СН) повышенная секреция ПНП и МНП может ослабить или даже задержать появление системной и почечной артериоконстрикции, венозной констрикции с нарастанием сердечной преднагрузки, задержки натрия почками. В эксперименте на животных с СН введение антител к ПНП или антагонистов к рецепторам ПНП снижает почечный кровоток, повышает давление в правом предсердии, активность ренина плазмы и усиливает задержку натрия; при этом нарастает диастолическая дисфункция из-за нарушения релаксации миокарда. У больных же с явными признаками СН введение синтетического МНП, напротив, снижает давление заклинивания легочных капилляров, системное сосудистое сопротивление и повышает сердечный выброс.

О роли ЦНП в сердечно-сосудистой физиологии и патологии с достоверностью известно не очень многое, хотя он был выделен еще в 1990 г. Наличие большого количества рецепторов МНП в сосудистых ГМК, прилегающих непосредственно к эндотелиальным клеткам, позволяет предполагать, что ЦНП проявляет свое действие, образуясь локально в сосудистой стенке, а не поступая из циркулирующей крови. Косвенно это может подтверждаться тем, что период полураспада ЦНП составляет всего 2,6 мин. ЦНП оказывает расширяющее действие на артерии и вены, при введении животным снижает АД, сердечный выброс, давление в правом предсердии, но не влияет на скорость клубочковой фильтрации и экскрецию натрия. Введение экзогенного ЦНП здоровым людям не давало ни вазодепрессорного, ни натрийуретического эффекта: системная и легочная гемодинамика оставалась неизменной.

Повышение содержания ЦНП в плазме крови отмечено при хронической почечной недостаточности (ХПН) и легочном сердце. Не обнаружено; повышения уровня ЦНП в крови (в отличие от; уровня МНП) ни при гипертонической болезни,; ни при гипертонии беременных и преэклампсши Интересно, что и при хронической СН (ХСН) не обнаружено значимого повышения в крови уровня ЦНП. Зато в моче больных с тяжелой СН его оказалось весьма много, что отражает скорее всего усиленную его продукцию (нежели клубочковую фильтрацию) клетками канальцевого эпителия, настолько усиленную, что она превышает каталитическую мощность НЭП, содержащейся в большом количестве в щеточных каемках эндотелиальных клеток проксимального отдела канальцев.

Наличие ПНП и МНП в дистальных канальцах, а ЦНП в проксимальных свидетельствует о том, что почечные НУП участвуют в регуляции натриевого и водного баланса, а также почечного кровообращения. Таким образом, можно считать, что в почках существует локальная система синтеза и секреции НУП (подобно не так давно открытой и всеми теперь признанной тканевой ренин-ангиотензинной системе).

Теперь уже есть несомненные доказательства вовлеченности натрийуретической пептидной системы в патофизиологию АГ, инфаркта миокарда (ИМ), СН, даже атеросклероза. Все эти новые знания имеют не только теоретическое значение, но все шире находят использование в клинической практике.

Диагностическое и прогностическое значение определения уровней НУП в крови

НУП при заболеваниях сердца. Определение уровней НУП в крови не может быть самостоятельным инструментом диагностики конкретного заболевания, так как их повышение является следствием гемодинамических и структурных нарушений, возникающих при различных патологических процессах. Что касается заболеваний сердца, то по принципу их исключения диагностическим признаком можно считать (с некоторым допущением) нормальные уровни ПНП и МНП в крови. Разработка иммунофлюоресцентного метода быстрого (в пределах 15 мин) количественного определения уровня МНП в цельной крови (или в сыворотке) позволяет теперь дифференцировать в условиях оказания неотложной помощи одышку, обусловленную СН, от одышки, обусловленной другими причинами (приступом бронхиальной астмы, обострением других хронических обструктивных болезней легких, пневмонией, спонтанным пневмотораксом и пр.). Следует отметить, что для диагноза СН в этих условиях отрицательное значение имеет нормальный и низкий уровень МНП (до 100 пг/мл), а положительное — очень высокий уровень его, так как умеренное повышение содержания МНП может наблюдаться при других патологических состояниях. Учитывая, что эхокардиогра-фическое исследование доступно далеко не всем лечебным учреждениям, а также то, что оно не всегда достаточно информативно и не дешевле определения уровней НУП, последний метод в ряде ситуаций все же будет иметь преимущество при дифференциальной диагностике. Это в первую очередь неотложные состояния с признаками острой СН и обострения ХСН, так как есть данные о высокой скорости синтеза и высвобождения МНП в ответ на увеличение объема желудочков или перегрузке их давлением.

Определение повышенного уровня МНП в крови может позволить выявить у больных дисфункцию левого желудочка (ЛЖ) раньше, чем появятся клинико-инструментальные признаки ее (включая начальные изменения на эхокардиограмме — ЭхоКГ). Более того, уровни N-ПНП и ПНП в крови возрастают соответственно функциональным классам СН и динамика этих уровней отражает как успех, так и неэффективность лечения.

Установлено, что плазменный уровень N-ПНП коррелирует с параметрами как систолической дисфункции (фракция выброса — ФВ ЛЖ), так и диастолической (отношение Е/А на ЭхоКГ). Это дает основание определять уровни НУП в крови для выявления в условиях первичного звена здравоохранения больных со скрытой СН. Но есть данные, что у некоторых больных с так называемой бессимптомной и малосимптомной СН уровни НУП, в частности N-ПНП, в крови могут быть лишь слегка повышенными и даже нормальными. Но все же по динамике уровней НУП у больных с СН в какой-то мере можно будет оценивать эффект лечения раньше, чем появятся отчетливые клинические признаки улучшения их состояния. Во всяком случае сопоставление повышенных уровней НУП в крови с показателями эхокардиографии показало тесную связь первых с увеличением диаметра левого предсердия, снижением ФВ ЛЖ и повышением давления заполнения ЛЖ. Из этого следует, что при обследовании больных с подозрением на наличие СН определение уровней НУП в крови должно быть использовано для отбора на эхокардиографию (а не дополнять ее данные) с целью уточнения, имеется ли у больного систолическая дисфункция ЛЖ, диастолическая или обе.

В настоящее время, вероятно, большую ценность имеет прогностическое значение определения уровней НУП в крови, чем диагностическое. В рамках исследований SAVE, CONSENSUS II при проспективном наблюдении была отмечена повышенная смертность больных, у которых в остром периоде инфаркта миокарда был повышен уровень ПНП в крови. В этих же исследованиях, а также в исследовании TIMIII показано еще более высокое предсказательное значение отдаленного риска смерти после ИМ определения в остром периоде повышенного уровня в крови N-ПНП, являющегося неактивным продуктом расщепления проПНП. У больных с ХСН высокая концентрация НУП в крови — тоже маркер повышения заболеваемости и смертности. Повышенная плазменная концентрация МНП является предиктором отдаленной смерти, возникновения ИМ, развития СН и у больных нестабильной стенокардией. МНП — более значимый маркер риска, чем ПНП и N-ПНП, во всех случаях.

Попытка использовать определение уровня N-ПНП как показателя уменьшения ФВ ЛЖ до уровня ниже 40% оказалась несостоятельной: при высокой чувствительности показателя специфичность и положительное предсказательное значение были низкими. Зато повышенный уровень МНП оказался более чувствительным и специфичным показателем снижения ФВ ЛЖ после ИМ, нежели уровень ПНП. Кроме того, повышенный уровень МНП в крови оказался (в отличие теперь уже от ФВ ЛЖ) предиктором ремоделирования ЛЖ, а также более достоверным предиктором снижения выживаемости после ИМ. Обобщая, можно отметить, что повышенные уровни в крови ПНП, N-ПНП и МНП у больных с ХСН, дилатационной кардио-миопатией, а также больных, перенесших ИМ, свидетельствуют о плохом отдаленном прогнозе.

Почему гормон сердечного происхождения, которому поначалу приписывалась в первую очередь натрийуретическая функция, выполняет и многие другие функции? Каков их характер: только сигнал о повреждении, ответ на него или защитная реакция? В случае ИМ это — нейрогормональная защита (активное противодействие повышению симпатического тонуса, секреции катехоламинов и активности РААС) и также ответ на активацию про-воспалительных цитокинов — противостояние ей. Здесь уже кое-что известно, но еще больше только предстоит узнать, уточнить. И обсуждение этого аспекта действия НУП — предмет отдельного рассмотрения.

НУП при заболеваниях почек и циррозе печени. У больных с нефротическим синдромом, с ОПН и ХСН, а также у больных циррозом печени уровень НУП может быть повышен, что в значительной мере связано с изменениями ОЦК. При ОПН и ХПН введение экзогенных НУП существенно не увеличивает натрийурез, что объясняется скорее всего резистентностью почек к действию НУП, возможно связанной с уменьшением объема фильтрата, достигающего чувствительных к действию ПНП дистальных канальцев и собирательных трубок, уменьшением плотности или аффинности соответствующих рецепторов в этом тубулярном сегменте, а также преобладанием в почке катализирующих ПНП Ц-рецепторов. Введение фармакологических доз ПНП больным с нефротическим синдромом и циррозом печени может оказывать гипотензивное действие. Есть экспериментальные данные, что повышенная активность фосфодиэстеразы цГМФ быстро катаболизирует этот вторичный мессенджер, реализующий натрийуретическое действие пептидов. Подавление этой активности могло бы способствовать восстановлению натрийуретического действия пептидов, но пока нет сообщений о возможностях локального воздействия на этот фермент в почках. Есть данные, что при ХПН введение ПНП увеличивает выделение мочевины, калия и фосфора (обычно задерживающихся в организме при ХПН) и снижает их содержание в крови. Это, пожалуй, пока единственное направление действия НУП при заболеваниях почек, которое может оказаться лечебным.

Применение НУП с лечебными целями

Лечебный потенциал НУП изучен мало. Несомненно, здесь есть немало вопросов, но могут быть и немалые перспективы. Внутрикоронарное введение ПНП здоровым людям вызывает снижение давления в легочной артерии, давления заклинивания легочных капилляров, сопротивления легочных сосудов, конечного диастолического давления в ЛЖ и среднего АД. При этом происходит увеличение просвета эпикардиальных коронарных артерий, кровотока в коронарном синусе и снижение сопротивления коронарных сосудов. При введении ПНП больным ИМ отмечено (в сравнении с действием нитроглицерина) отсутствие как рефлекторной тахикардии, так и тахифилаксии при длительной инфузии. Введение ПНП при острой СН давало положительный клинический эффект. При внутривенном введении ПНП больным стабильной стенокардией и с нормальной функцией ЛЖ при нагрузочной пробе уменьшаются размеры и выраженность дефекта перфузии миокарда (по данным радионуклидного исследования) и предотвращается снижение сегмента ST на ЭКГ.

Системное введение МНП как здоровым людям, так и больным с СН снижает и пред-, и по-сленагрузку, а Внутрикоронарное введение дает эффект, аналогичный таковому ПНП. ПНП и МНП устраняют загрудинную боль и изменения ЭКГ, возникающие при вызванном гипервентиляцией приступе вариантной стенокардии. У больных с легочным сердцем при введении МНП происходит расширение легочных артерий без заметного влияния на системное кровообращение.

Методами рекомбинантной технологии создан гомологичный эндогенному МНП пептид несиритид (натрекор), обладающий всеми свойствами МНП. В клинических исследованиях с участием более чем 1000 больных с острой и декомпенсированный СН внутривенное введение его значительно снижало системное сосудистое сопротивление, давление в правом предсердии, а также давление заклинивания легочных капилляров, увеличивало сердечный выброс, натрийурез и диурез, что способствовало быстрому улучшению состояния больных. Несиритид у этих больных устранял повышение уровней нейрогормонов в крови, характерное для состояния стимуляции симпатической нервной системы и РААС. Препарат не влияет на частоту сердечных сокращений, не повышает потребления кислорода миокардом, не оказывает в отличие от добутамина проаритмического действия и в отличие от нитроглицерина не вызывает тахифилаксию. Побочным действием его является зависимое от дозы снижение АД. Но это как раз можно использовать для лечения больных АГ. За последние полтора года в США более чем 55 000 больных получали лечение этим препаратом.

Следует отметить, что больные с СН могут оказаться резидентными к натрийуретическому действию экзогенных НУП при более длительном введении их. Причинами этого теоретически могут быть даунрегуляция (интернализация, т. е. исчезновение с поверхности мембраны) почечных рецепторов этих пептидов, уменьшение поступления натрия в канальцы из-за снижения скорости клубочковой фильтрации, усиленный распад пептидов под влиянием НЭП в проксимальных канальцах и в итоге повышенная реабсорбция натрия в дистальных канальцах. У больных циррозом печени резистентность к действию ПНП удается устранить увеличением доставки натрия к дистальным канальцам с помощью внутривенного введения осмотического диуретика маннитола.

Учитывая, что ЦНП является более мощным, нежели ПНП и МНП, ингибитором пролиферации ГМК в ответ на влияние различных факторов роста, можно ожидать, что синтетический ЦНП пролонгированного действия со временем можно будет использовать для профилактики рестенозирования сосудов после баллонной ангиопластики и стентирования, тем более что теперь уже есть опыт создания стентов, содержащих медленно высвобождающиеся химиотерапевтические препараты (макролидный антибиотик рапамицин, а также таксол), которые препятствуют пролиферации ГМК и угнетают формирование неоинтимы в просвете стентов.

Необходимость вводить НУП парентерально является препятствием для регулярного их применения при лечении больных с хроническими заболеваниями, кроме того, период полураспада НУП невелик. Поэтому логичной оказалась попытка хотя бы частично защитить эндогенные НУП от их катаболического разрушения. Создан принимаемый внутрь ингибитор НЭП кандоксатрил. Его уже применяли у больных с дисфункцией ЛЖ, он снижал при нагрузке давление заклинивания легочных капилляров и увеличивал переносимость нагрузки. У больных стабильной стенокардией кандоксатрил способствовал увеличению длительности физической нагрузки и времени до появления клинических признаков ишемии, а также уменьшал степень снижения сегмента ST на ЭКГ при ней. Изучалась эффективность применения кандоксатрила при АГ. За последние 2 года не было сообщений о результатах клинических испытаний этого препарата.

При лечении больных АГ ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) была отмечена положительная динамика изменений плазменной концентрации МНП, коррелировавшая с реверсией гипертрофии ЛЖ. Теперь появилось предложение под контролем динамики концентрации МНП оптимизировать лечение больных с ХСН: титровать дозы ИАПФ, петлевых диуретиков, спиронолактона, дигоксина.

Перспективным представляется сочетанное применение ИАПФ с ингибиторами НЭП при лечении больных с СН. Одновременное ингибирование этих двух вазопептидаз усиливает натрийуретическое и вазодилатирующее действие НУП и увеличивает период полураспада других вазодилатирующих пептидов, включая брадикинин и адреномедуллин. Недавно созданный гетероциклический дипептид омапатрилат подавляет одновременно АПФ и НЭП. Подобно ингибиторам НЭП у крыс со спонтанной АГ он давал выраженный и стойкий антигипертензивный эффект. На экспериментальных моделях ИМ омапатрилат эффективнее, нежели ИАПФ, улучшал функцию сердца, снижал частоту развития желудочковых аритмий, препятствовал ремоделированию ЛЖ и повышал выживаемость. В несравнительных (с другими препаратами) клинических исследованиях омапатрилат оказался несколько эффективнее при лечении больных АГ, нежели больных с СН. Установлено, что антигипертензивное действие препаратов этого класса не зависит от возраста, этнического происхождения, ренинового и солевого статуса больных. Предполагается, что лекарства этого класса будут полезны и при лечении ИБС. Но, к сожалению, выявились и побочные действия, в их числе потенциально опасный для жизни ангионевротический отек, развитие которого связывают с повышением активности брадикинина. Применение омапатрилата у больных ИБС и АГ снижало АД, но при этом хотя и снижалась активность АТФ, зато повышалась активность ренина плазмы и, что более существенно и нежелательно, повышались концентра-

ции эндотелина и гомоцистеина. Доложенные в прошлом году предварительные результаты исследований OVERTURE и OCTAVE показали, что омапатрилат не имеет преимуществ перед ИАПФ (эналаприлом) при лечении пациентов как с ХСН, так и с АГ, а частота развития ангионевротического отека при лечении омапатрилатом значительно выше. И все же в настоящее время проводится клиническое изучение эффективности целого ряда препаратов этой группы: гемопатрилата, сампатрилата, фазидотрила.

После идентификации уродилатина (уларитида) было проведено большое количество фармакологических и клинических (I и II фазы) исследований, нацеленных на использование его в качестве лекарства, в частности при ОПН, СН и бронхиальной астме. В неконтролируемых испытаниях уларитид оказывал благоприятное действие при олигурической ОПН. Однако в многоцентровом плацебоконтролируемом исследовании положительного результата не было получено. Предпринимаются попытки применять уродилатин с профилактической и лечебной целями при ОПН, возникшей после трасплантации сердца или печени. Введение синтетического уродилатина больным циррозом печени с асцитом (и без него) вызывало значительное увеличение натрийуреза и диуреза за счет подавления реабсорбции натрия в дистальных отделах нефрона.

Следует признать, что в области применения НУП в лечебных целях пока больших успехов не достигнуто. Уже созданные препараты пытаются совершенствовать. Появилось новое направление: попытки подавлять сосудосуживающее действие эндотелина-1, чтобы оно не конкурировало с сосудорасширяющим действием НУП. Уже создано несколько антагонистов эндотелиновых рецепторов, и начальные клинические исследования их применения дали хорошие результаты. Но все это — только первые шаги в этом направлении.

Заключение

Итак, "третий фактор" найден (причем не в единственном числе) и назван в соответствии с давними ожиданиями натрийуретическим, хотя функции и роль его оказались гораздо многограннее, нежели только обеспечение натрийуреза. Из изложенного выше это видно. Некоторые аспекты действия НУП здесь не рассматривались, хотя и представляют немалый интерес (например, участие в регуляции апоптоза). Ясно, что это не некая обособленная физиологическая система в организме. Она существует во взаимодействии и противодействии с другими системами — симпатической и парасимпатической, РААС, эндотелиновой, простаг-ландиновой, цитокиновой и др. Углубляются поиски новых аспектов действия НУП, а также путей и средств использования полученных знаний в интересах медицинской науки и практического здравоохранения.

 

© "Терапевтический Архив" Том 75 - 9. 2003

 


Рейтинг@Mail.ru