на нашем сайте:


 


Наследственные формы рака щитовидной железы

 

Мартин Шлумбергер Martin Schlumberger
University of Paris-Sud, Institut Gustave-Roussy, Villejuif, France
Thyroid international 4-2000
редакторы: Г. Хеннеманн и Е.П. Креннинг (Роттердам)
издатель: компания Мерк КGaA, Дармштадт, Германия
Русский перевод к.м.н. Фадеева В.В.
(примечания переводчика отмечены *)
 

Мартин Шлумбергер – профессор онкологии университета Южного Парижа и член его ученого совета. Является руководителем отделения Радиологии и Эндокринных опухолей и председателем медицинской комиссии Института Густава-Русси в Вилльжуифе (Франция). Основной сферой интересов ученого является рак щитовидной железы и другие эндокринные опухоли, при этом спектр исследуемых проблем варьирует начиная от диагностики, радиоизотопного лечения и химиотерапии, заканчивая вопросами радиобиологии, молекулярной биологии и генетической предрасположенности к развитию опухолей. Кроме того, он активно вовлечен в исследование оценки экономической стратегии медицинской помощи. Им опубликовано 125 работ в англоязычных журналах, включая один обзор в «New England Journal of Medicine», 45 глав в различных руководствах. Кроме того, он является автором книги Опухоли щитовидной железы («Thyroid Tumors» в соавторстве с Furio Pacini), которая была написана по-французски, а затем переведена на английский и русский языки. Ученый сделал более 120 выступлений, в том числе на 21 международном симпозиуме. Является экспертом европейской медицинской комиссии по проблеме Чернобыльской катастрофы и членом ее отдела Радиационной медицины и Эндокринных опухолей в Институте Густава-Русси, где находится координационный центр по радиобиологии щитовидной железы ВОЗ.

НАСЛЕДСТВЕННЫЕ ФОРМЫ РАКА ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

К наследственным формам рака щитовидной железы относится от 20 до 30% случаев медуллярного рака щитовидной железы (МРЩЖ), который возникает вследствие наследования мутации в RET-протоонкогене. В редких случаях о наследовании речь может идти при папиллярном и фолликулярном раке щитовидной железы. На основании данных эпидемиологических исследований можно сделать вывод о том, что некая наследственная предрасположенность к раку щитовидной железы может существовать и у пациентов, у которых заболевание развилось после облучения в детском возрасте.

МЕДУЛЛЯРНЫЙ РАК ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Медуллярный рак щитовидной железы (МРЩЖ) происходит из парафолликулярных или С-клеток и на него приходится 5 – 10% всех случаев рака щитовидной железы. Наследственный МРЩЖ составляет 20 – 30% от всех случаев этого рака. Он может наследоваться по аутосомно-доминантному типу, являясь при этом либо самостоятельным заболеванием - семейной формой (СМРЩЖ), либо встречаться в рамках синдрома множественных эндокринных неоплазий (МЭН) 2А или 2В типов. Выявление наследственного МРЩЖ в последние годы облегчилось благодаря прямому генетическому анализу RET-протоонкогена1,2. (*Протоонкогены – нуклеотидные последовательности в геноме человека, гомологичные последовательностям генома онкогенных вирусов).

ГЕНЕТИЧЕСКИЕ НАРУШЕНИЯ ПРИ НАСЛЕДСТВЕННОМ МЕДУЛЛЯРНОМ РАКЕ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Ген ответственных за развитие МРЩЖ был обнаружен в цетромерном участке 10 хромосомы в 1987 году5,6,7, а наследственные мутации RET-протоонкогена при МЭН-2А, СМРЩЖ и МЭН-2В были описаны в 1993 году 5,6,7.

RET-протоонкоген состоит из 21 экзона и кодирует структуру рецептора тирозинкиназы. Этот мембанно-ассоциированный рецептор содержит кадериноподобный регион в экстрацеллюлярном домене, цистеин-богатый регион, находящийся непосредственно над мембраной, и внутриклеточный тирозинкиназный домен.

Мутации, обусловливающие развитие МЕН-2А, приводят к замене цистеина на другую аминокислоту в цистеин-богатом домене и обнаруживаются в кодоне 634 (экзон 11) или в кодонах 609, 611, 618 и 620 (экзон 10). В 98% случаев при синдроме МЭН-2А речь идет именно об этих мутациях. Наиболее частая мутация, ответственная за развитие МЭН-2, встречающаяся в 80% случаев этого синдрома, локализуется в кодоне 634. Примерно в половине случаев наследственных форм СМРЩЖ мутации локализуются в одном из кодонов экзона 10, как правило, в кодонах 618 и 620. В небольшом числе семей мутации изменяют структуру 11 экзона (кодоны 630, 631 и 634). Еще в половине случаев СМРЩЖ мутации расположены в кодонах 768, 790, 791 (экзон 13), 804, 844 (экзон 14) и 891 (экзон 15), кодирующих структуру внутриклеточного домена рецептора тирозинкиназы 8–12 .

Более, чем в 95% случаев наследственных форм МЭН-2А и СМРЩЖ обнаруживаются мутации в указанных кодонах. Кроме того, недавно появились сообщения о редких мутациях, таких как дупликация 9 пар оснований в экзоне 8 при СМРЩЖ13. В тех редких случаях, когда при семейной форме МРЩЖ не было обнаружено мутации RET-протоонкогена, речь, как правило,  шла о поражении лишь нескольких членов одной семьи. De novo мутации (например, не обнаруживаемые у родителей) выявляются в 4 – 10% случаев МЭН-2А и СМРЩЖ и локализуются в аллеле, унаследованном от отца пациента14.

Одиночные мутации, в результате которых происходит замена метионина на треонин в кодоне 918 (экзон 16), были обнаружены примерно у 95% больных с МЭН-2В 6,15. Часто речь идет о de novo мутации, локализованной в аллеле, унаследованном от отца16.

Другие более редкие мутации, приводящие к изменению структуры внутриклеточного домена, локализованы в кодоне 883 (экзон 15) 17. При обсуждаемых синдромах имеется определенная зависимость фенотипа от генотипа. Так, у лиц с мутацией в 634 кодоне, риск развития феохромоцитомы составляет 50%, а при мутации в 10 экзоне – 10%. С другой стороны, феохромоцитома редко обнаруживается у пациентов с мутацией в 13 экзоне (кодоны 790 и 791) или в 14 экзоне (кодон 804). У всех пациентов с семейными случаями МЭН-2А, при наличии опухолей паращитовидных желез или синдромом кожного лихеноидного амилоидоза (папулезный кожный амилоидоз), обнаруживается мутация в 634 кодоне11, 18. При семейной форме синдрома МЭН-2А в сочетании с синдромом Гиршпрунга обнаруживается мутация в кодонах 609, 618 или 62019.

У лиц с мутациями в экзонах 10 или 11, МРЩЖ манифестирует в более старшем возрасте и имеет менее агрессивное течение по сравнению МРЩЖ, который связан с мутациями в экзонах 13 или 149. В рамках синдрома МЭН-2В МРЩЖ возникает в более молодом возрасте и имеет наихудший прогноз.

Указанным клиническим особенностям соответствуют результаты исследований in vitro20. Точечные мутации RET-протоонкогена приводят к нерегулируемой активации рецептора тирозинкиназы.  Мутации как в экстра- (кодон 634), так и в интрацеллюлярном домене (кодон 918) тирозинкиназы приводят к трансформации клеток NIH 3T3. У трансгенных мышей, которым в область гена-промотора кальцитонина С-клеток вводится ген с мутацией в 634 кодоне, развивается С-клеточная гиперплазия и МРЩЖ 21. И, наконец, указанные мутации были выявлены при спорадической форме МРЩЖ.

ГИСТОЛОГИЧЕСКИЕ ИЗМЕНЕНИЯ

Наиболее ранним гистологическим изменением, которое выявляются при наследственных С-клеточных заболеваниях щитовидной железы, является гиперплазия С-клеток, которая может быть выявлена иммуногистохимически с использованием антител к кальцитонину. С-клеточная гиперплазия может наблюдаться и при других заболеваниях щитовидной железы, например, при тиреоидите или в клетках, прилежащих к фолликулярным опухолям. Различение С-клеточной гиперплазии и популяции С-клеток, имеющих размер, соответствующей верхней границе нормы, может вызвать затруднения. С-клеточная гиперплазия не обнаруживается лишь у небольшого числа пациентов с СМРЩЖ. С другой стороны, она выявляется лишь в небольшом числе случаев при спорадическом МРЩЖ 22, 23.

Последовательность стадий гистологических изменений С-клеток охарактеризована как гиперплазия, нодулярная гиперплазия, микроскопическая карцинома и, наконец, явная опухоль. Семейная форма МРЩЖ развивается из С-клеточной гиперплазии и является двусторонней и мультицентрической опухолью, тогда как спорадический МРЩЖ, как правило, является одиночной опухолью, поражающей одну долю щитовидной железы.

КЛИНИЧЕСКИЕ СИНДРОМЫ

Выделяют четыре основных клинических типа МРЩЖ. Он может быть спорадическим и наследственным. Наследственный рак щитовидной железы передается по аутосомно-доминантному типу и может быть единственным заболеванием или развиваться в рамках синдрома множественных эндокринных неоплазий (МЭН) 2А или 2В типа (табл. 1).

СПОРАДИЧЕСКИЙ МЕДУЛЛЯРНЫЙ РАК ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Первым проявлением спорадического МРЩЖ является пальпируемое узловое образование щитовидной железы. Метастазы в шейные лимфатические узлы выявляются по меньшей мере в 50% случаев и также могут быть одним из первых проявлений этой формы МРЩЖ. Отдаленные метастазы в печень, легкие и кости исходно обнаруживаются у 20% больных.

При обнаружении узлового образования щитовидной железы ряд признаков, в частности локализация в верхней трети доли, спонтанно возникающие болевые ощущения, которые усиливаются при пальпации, могут позволить заподозрить МРЩЖ. Кроме того, у трети пациентов, чаще на поздних стадиях опухолевого процесса, имеют место диарея и приливы. Тонкоигольная пункционная биопсия (ТАБ) позволяет установить диагноз до оперативного вмешательства. Окончательно диагноз подтвердит иммуногистохимическое исследование на кальцитонин. Поскольку практически у всех больных с МРЩЖ определяется повышенный уровень кальцитонина в сыворотке крови, это исследование представляется диагностически более ценным, чем ТАБ24.

Таблица 1.

Клиническая картина МРЩЖ

 

СМРЩЖ

МЭН-2A

МЭН-2В

Спорадический МРЩЖ

Мутация RET-протоонкогена
Экзон

Наследуемая
10, 11, 13, 14, 15

Наследуемая
10, 11

Наследуемая
16, (15)

Соматическая
10, 11, 13–16

МРЩЖ

100%

100%

100%

100%

Возраст появления

<20, >50 лет

<20 лет

<10 лет

<40 лет

Мультицентричность МРЩЖ

100%

100 %

100 %

редко

Двустороннее поражение щитовидной железы

100%

100%

100%

редко

С-клеточная гиперплазия

100%

100%

100%

редко

Феохромоцитома

0%

10–60%

50%

0%

Гиперпаратиреоз

0%

10–25%

0%

0%

Кожный лихеноидный амилоидоз

0%

<10 %

0%

0%

Ганглионейроматоз

0%

0 %

100%

0%

Дисморфность

0%

0 %

100%

0%


 

Синдром множественных эндокринных неоплазий 2А типа

Синдром МЭН-2А представлен сочетанием МРЩЖ, феохромоцитомы и гиперпаратиреоза (ГПТ).

ПАТОЛОГИЯ С-КЛЕТОК

Средний возраст развития МРЩЖ при МЭН-2А варьирует в зависимости от метода, который использовался для диагностики 25–28. Определение уровня кальцитонина в стимуляционном тесте с пентагастрином является наиболее чувствительным методом диагностики патологии С-клеток. При клиническом обследовании пациентов, у которых при генетическом скрининге была выявлена мутация RET-протоонкогена, в возрасте до 10 лет МРЩЖ выявляется редко. Заболеваемость им увеличивается с возрастом и к 13 годам составляет 25%, а к 70 годам 70%. Тест с пентагастрином при обследовании лиц, отобранных при генетическом скриниге, оказывается положительным примерно в 20% случаев в возрасте 10 лет, в 50% случаев в 13 лет, в 65% случаев в 20 лет и в 95% случаев в возрасте 30 лет. В настоящее время генетическое тестирование проводится до 6-летнего возраста всем лицам, входящим в группу риска.

ФЕОХРОМОЦИТОМА

Феохромоцитома, встречается примерно у 10 – 60% носителей гена МЭН-2А с частотой, которая зависит от варианта мутации, и, как правило, диагностируется в возрасте после 10 лет. Если феохромоцитома выявляется у члена семьи, в которой была выявлена мутация RET-протоонкогена, заболевание классифицируется как синдром МЭН-2А. При проспективном обследовании членов этих семей, диагноз феохромоцитомы неизменно устанавливается после обнаружения C-клеточной патологии.

Практически все феохромоцитомы расположены в надпочечниках и лишь в редких случаях обнаруживаются ретроперитонеально (*происходят из экстраадреналовой хромафинной ткани: симпатические и парааортальные ганглии, орган Цукеркандля и т.д.). В 50% случаев – феохромоцитомы двусторонние, но поражение второго надпочечника часто развивается лишь через несколько лет. При гистологическом исследовании может быть выявлена опухолевая прогрессия от гиперплазии клеток мозгового вещества до феохромоцитомы, которая практически всегда является доброкачественной.

Клиническая симптоматика (психическая неустойчивость, головные боли, потливость, чувство страха) может значительно варьировать. Артериальная гипертензия на ранней стадии, как правило, отсутствует. Тем не менее, необходимо активное скрининговое обследование с целью выявления феохромоцитомы, которое подразумевает определение суточной экскреции метанефринов и норметанефринов с мочой. Если это исследование выявляет гиперпродукцию катехоламинов, при сцинтиграфии с 123-I-мета-йодбензилгуанидином (MIBG) можно обнаружить усиленный захват радиофармпрепарата одним или обоими надпочечниками. На ранней стадии процесса, УЗИ, КТ или МРТ образование в надпочечнике могут не выявить.

ГИПЕРПАРАТИРЕОЗ

Гиперпаратиреоз встречается в 10 – 25% случаев синдрома МЭН-2А, ассоциирован с мутацией в кодоне 634 и, как правило, развивается в третьей декаде жизни. Часто речь идет о гиперплазии паращитовидных желез и одной или двух аденомах у лиц старшего возраста. Гиперпаратиреоз развивается медленно, чаще протекает относительно мягко. Скрининговое исследования для выявления гиперпаратиреоза подразумевает определение уровня ионизированного кальция и паратгормона-1-84 (*интактный паратгормон) один раз в год.

ПРОЧАЯ ПАТОЛОГИЯ

В некоторых семьях с МЭН-2А встречаются зудящие, пигментированные и болезненные папулезные элементы на коже верхней области спины. Эти изменения являются одной из форм кожного лихеноидного амилоидоза18. В нескольких семьях с МЭН-2А описана болезнь Гиршпрунга19.

СЕМЕЙНАЯ ФОРМА МЕДУЛЛЯРНОГО РАКА ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Во многих семьях единственным проявлением мутации RET-протоонкогена является МРЩЖ. Клинически СМРЩЖ манифестирует в более старшем возрасте и при мутациях в экзонах 13 и 14 имеет относительно более благоприятный прогноз, по сравнению с МРЩЖ при МЭН-2А9.

Остается окончательно невыясненным, является МРЩЖ самостоятельным заболеванием или речь идет о варианте синдрома МЭН-2А, при котором особенности генотипа обуславливают задержку манифестации других его компонентов.

СИНДРОМ МНОЖЕСТВЕННЫХ ЭНДОКРИННЫХ НЕОПЛАЗИЙ 2В ТИПА

Синдром МЭН-2В представлен сочетанием МРЩЖ, феохромоцитомы, ганглионейроматоза, марфаноидных изменений и патологии скелета. Гиперпаратиреоз при этом синдроме практически никогда не наблюдается29. МРЩЖ при МЭН-2В течет значительно более агрессивно, чем при МЭН-2А. Он развивается в более молодом возрасте, как правило, до 10 лет, при этом часто выявляется прорастание капсулы щитовидной железы, а также регионарные и отдаленные метастазы. 

Феохромоцитома развивается относительно рано, примерно у половины пациентов с МЭН-2В, и часто является двусторонней. Ганглионейроматоз проявляется невриномами слизистых, которые обнаруживаются на дистальной части языка, на утолщенных губах, на протяжении пищеварительного и  урогенитального тракта. Могут возникать желудочно-кишечные расстройства, такие как кишечные спазмы, запоры и диарея. Часто развивается гипертрофия роговичных нервов.

Марфаноидные изменения включают длинные тонкие конечности, измененное отношение длинны верхней и нижней частей туловища, а также слабость связочного аппарата. Патология скелета встречается часто и проявляется вывихом тазобедренных суставов, деформацией грудной клетки и характерными чертами лица.

СКРИНИНГ МЕДУЛЛЯРНОГО РАКА ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

СИНДРОМ МНОЖЕСТВЕННЫХ ЭНДОКРИННЫХ НЕОПЛАЗИЙ 2А ТИПА

Первым этапом в обследовании пациента с МЭН-2А или СМРЩЖ является генетический анализ RET-протоонкогена (рис. 1). Поскольку все известные мутации локализуются в 7 экзоне наиболее оправдано и практично целенаправленное исследование этого экзона с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) или прямого секвенирования (*определение нуклеотидной последовательности) ДНК. Если мутация обнаружена, необходимо целенаправленное обследование всех родственников первой степени родства, для выявления носителя патологического гена. Анализ проводится после получения информированного согласия пациента и повторяется дважды на различных образцах крови, для того, чтобы исключить возможность лабораторной ошибки.

В семье, в которой была выявлена мутация, 50% родственников не являются носителями патологического гена и риск развития у них заболевания не превышает таковой в общей популяции. Эти лица не нуждаются в дальнейшем и повторном обследовании. К лицам, у которых была выявлена мутация, существует два принципиальных подхода.

Первый подход подразумевает ежегодное проведение теста с пентагастрином, начиная с возраста старше 6 лет. Тотальную тиреоидэктомию необходимо провести в случае патологических результатов пентагастринового теста и это (обычно) происходит в возрасте 10 – 13 лет. Примерно у 50% детей, на момент первого обнаружения патологических результатов пентагастринового теста, обнаруживаются микроскопические очаги МРЩЖ. Проблема интерпретация пограничных результатов пентагастринового теста, с одной стороны, может быть решена повторным исследованием через 1 – 12 месяцев, но с другой стороны, такой подход малоэффективен и дорог, в связи с чем, в этих случаях, чаще всего, речь будет идти об оперативном лечении.

Рис. 1

При таком подходе, примерно у 90% детей можно говорить об излечении, о чем свидетельствуют длительные наблюдения, включавшие регулярное проведение теста с пентагастрином. Рецидивы отмечались примерно в 5% случаев. Их развитие может объясняться наличием невыявленных и неудаленных метастазов в шейных лимфоузлах уже на момент оперативного вмешательства. Другим возможным объяснением является неполное удаление щитовидной железы с оставлением части С-клеток, которые в дальнейшем могут стать источником рецидива МРЩЖ.

Другой подход к лечению и наблюдению пациентов с синдромом МЭН-2А подразумевает проведение тиреоидэктомии только на основании положительных результатов генетического тестирования. Более чем у 90% детей, у которых обнаружена характерная мутации RET-протоонкогена рано или поздно развивается МРЩЖ. Тотальная тиреоидэктомия в возрасте до 6 лет оптимальна в плане радикального удаления как злокачественных, так и неизмененных С-клеток до развития метастазов. При проведении тотальной тиреоидэктомии опытным хирургом, операция у детей имеет такой же риск развития операционных осложнений как и у взрослых, а заместительная терапия гипотиреоза L-T4 ("Эутирокс") проста и не имеет отдаленных неблагоприятных последствий. Очевидными преимуществами такого подхода являются простота и однозначность в плане принятии решения, отсутствие необходимости в многократном проведении пентагастринового теста, а также наименьшая вероятность опухолевой трансформации С-клеток и метастазирования до операции. Следует заметить, что генетический скрининг обычно положительно воспринимается членами семьи, а раннее и радикальное оперативное лечение ребенка, как правило, поддерживается родителями30, 31. Однако на данный момент еще отсутствуют данные о длительных наблюдениях, которые бы показали, среди пациентов, которым тиреоидэктомия была произведена в детском возрасте только на основании результатов генетического скрининга, число радикально вылеченных превысит 90%, которые наблюдаются в группе пациентов, прооперированных на основании результатов пентагастринового теста.

СЕМЕЙНАЯ ФОРМА МЕДУЛЛЯРНОГО РАКА ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

В семьях с мутациями в 13 или 14 экзонах патология С-клеток манифестирует позже, как правило, в возрасте 30 – 40 лет и течение МРЩЖ при этом чаще менее агрессивно. Поэтому у лиц с указанными мутациями было предложено ежегодно проводить тест с пентагастрином, начиная с возраста 10 лет, а тиреоидэктомию производить только при обнаружении патологических результатов пентагастринового теста.

СИНДРОМ МНОЖЕСТВЕННЫЙ ЭНДОКРИННЫХ НЕОПЛАЗИЙ 2В ТИПА

При выявлении у ребенка фенотипических аномалий в сочетании с желудочно-кишечными расстройствами, необходимо исключить синдром МЭН-2В. Диагноз должен быть подтвержден генетическим анализом RET-протоонкогена. Тотальная тиреоидэктомия при МЭН-2В рекомендуется уже на первом году жизни ребенка или сразу же на момент установления диагноза.

ДРУГИЕ СКРИНИНГОВЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

У носителей мутации RET-протоонкогена в рамках МЭН-2А и МЭН-2В необходимо ежегодное скрининговое исследование уровня экскреции норметанефринов и метанефринов для ранней диагностики феохромоцитомы. У лиц с мутацией в 634 кодоне необходимо ежегодное исследование уровня кальция и паратгормона-1-84.

СПОРАДИЧЕСКАЯ ФОРМА МРЩЖ

Примерно у 5% пациентов с казалось бы явной спорадической формой МРЩЖ, обнаруживаются наследственные мутации RET-протоонкогена, то есть имеет место наследственная форма МРЩЖ. В описанных случаях речь шла о de novo мутациях у представителей неописанных до этого семей. В настоящее время предпочтение отдается исследованию мутации RET-протоонкогена в клетках периферической крови даже при явных спорадических формах МРЩЖ. (* При наследственных мутациях, последние будут выявляться во всех клетках, в том числе и в клетках периферической крови; при спорадической форме МРЩЖ, когда речь идет о соматической мутации С-клеток, мутация будет обнаруживаться лишь в опухолевых клетках, но не в каких других). Если мутация в этих клетках не выявляется, вероятность того, что пациент является членом семьи с наследственной формой МРЩЖ, возникшей в результате мутации, не связанной с RET-протоонкогеном, составляет менее 5%.

Несмотря на отрицательные результаты генетического анализа RET-протоонкогена, пентагастриновый тест обычно все равно рекомендуют провести у родственников пациента первой ступени, особенно при установлении диагноза в молодом возрасте или при гистологических признаках наследственного МРЩЖ (двусторонний и мультифокальный характер поражения, С-клеточная гиперплазия). При отрицательных результатах пентагастринового теста у трех родственников первой степени родства в возрасте старше 30 лет, вероятность наличия наследственной формы МРЩЖ снижается до незначительного уровня.

ЛЕЧЕНИЕ МЕДУЛЛЯРНОГО РАКА ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Лечение МРЩЖ подразумевает хирургическое удаление всех измененных опухолевым процессом тканей в области шеи. Перед этим необходимо надежно исключить у пациента феохромоцитому. Ряд исследований показали, что выживаемость пациентов с МРЩЖ во многом зависит от адекватности проведения оперативного вмешательства. Последнее подразумевает тотальную тиреоидэктомию с двусторонним удалением шейных лимфоузлов. Тотальная тиреоидэктомия показана как при наследственных, так и при спорадических формах МРЩЖ. В большинстве случаев, при наследственной форме определяется двусторонняя С-клеточная гиперплазия, которая может явиться источником МРЩЖ; в 5% казалось бы явных спорадических случаев при дальнейшем обследовании выявляется наследственная форма МРЩЖ; наконец, даже при подтвержденных спорадических формах заболевания двусторонний характер поражения имеет место в 30% случаев. Удаление лимфатических узлов показано в связи с тем, что метастазы в них определяются в 10% случаев при диаметре первичной опухоли менее 1 см и в 90% случаев при пальпируемой опухоли. Необходимо удаление лимфоузлов и клетчатки как передней, так и латеральных областей шеи с двух сторон.

Если показанием к операции явились результаты генетического скрининга при отсутствии у пациента данных за опухолевый процесс, возможно проведение тиреоидэктомии с удалением клетчатки и лимфоузлов лишь передней области шеи. Возможность широкого использования такого варианта операции у молодых людей, являющихся носителями мутантного гена, остается спорной.

Во время операции необходима ревизия всех четырех паращитовидных желез (ПЩЖ). У пациентов с гиперпаратиреозом, а также в случае увеличения ПЩЖ и при явной паратироме, измененные ПЩЖ удаляются. При диффузной гиперплазии ПЩЖ их удаляют и делают аутотрансплантацию части одной из желез в подкожную клетчатку предплечья недоминантной руки.

У больных с доказанной патологией мозгового вещества надпочечников адреналэктомию необходимо провести перед тиреоидэктомией для того, чтобы избежать гипертонического криза во время операции. Мы предпочитаем удалять только измененный надпочечник. Примерно у 1/3 пациентов после односторонней адреналэктомии в дальнейшем оказывается необходимым проведение повторного вмешательства для удаление феохромоцитомы второго надпочечника. Но последняя может образоваться через многие годы, на протяжении которых пациент не будет зависим от заместительной терапии надпочечниковой недостаточности. При двусторонней феохромоцитоме показана двусторонняя адреналэктомия.

СЕМЕЙНЫЕ ФОРМЫ ПАПИЛЛЯРНОГО И ФОЛЛИКУЛЯРНОГО РАКА ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

НАСЛЕДСТВЕННЫЕ СИНДРОМЫ

При двух наследственных синдромах отмечается повышенный риск развития папиллярного рака щитовидной железы (табл. 2).

Таблица 2.

Наследственные синдромы, ассоциированные с раком щитовидной железы, происходящим из фолликулярных клеток

Синдром

Компоненты

Опухоль щитовидной железы*

Генетический дефект

Семейный полипоз толстого кишечника

полипы толстой кишки

ПРЩЖ

APC/5q21

Гарднера

полипы тонкой и толстой кишки
остеомы, фибромы, липомы

ПРЩЖ

APC/5q21 и другие?

Туркота

полипы толстой кишки
опухоли головного мозга

ПРЩЖ

APC/5q21 и другие?

Ковдена

множественные гамартомы
опухоли молочной железы

ФА, зоб ФРЩЖ

PTEN/10q22-23

Комплекс Карни

пигментные пятна
миксомы, шванномы
нодулярная гиперплазия надпочечников, гиперкортизолизм
аденомы гипофиза
эндокринные опухоли яичек

ФА/ФРЩЖ

Неизвестен

2q16, 17q23

МЭН-1

аденомы паращитовидных желез
аденомы гипофиза
эндокринные опухоли поджелудочной железы

ФА?

Menin/11q13

Семейный папиллярный рак

 

ПРЩЖ

Неизвестен


 

* ПРЩЖ – папиллярный рак щитовидной железы; ФРЩЖ – фолликулярный рак щитовидной железы; ФА - фолликулярная аденома

Папиллярный рак щитовидной железы (ПРЩЖ) встречается примерно у 1-2% пациентов с семейным аденоматозным полипозом кишечника или с его подтипами – синдромами Гарднера (Gardner) и Туркота (Turcot)32. При этих синдромах ПРЩЖ чаще встречается у женщин (соотношение женщины : мужчины – 10 : 1) в возрасте до 35 лет и имеет специфические особенности. Он часто мультицентричен и представлен сочетанием классических папиллярных структур с решетчатыми (ситовидными) элементами и солидными участками с продолговатыми клетками33. При этих наследственных синдромах у пациентов с ПРЩЖ обнаруживаются мутации в гене АРС, которые чаще группируются в 15 экзоне в участке генома, с изменениями в котором ассоциирована врожденная гипертрофия пигментного эпителия сетчатки34. При этом варианте ПРЩЖ не было обнаружено биаллельной инактивации гена АРС, но часто выявлялись перестановки RET/PTC1.

Пациенты с болезнью Ковдена (Cowden) – редкой аутосомно-доминантной патологией, проявляющейся множественными гамартомами и высоким риском доброкачественных и злокачественных опухолей грудной железы, имеют достоверно повышенный риск развития ПРЩЖ35. Эта предрасположенность обусловлена наследственной мутацией в гене PTEN, который является геном супрессором опухолевого роста. Другим редким синдромом, ассоциированным с повышенным риском развития папиллярного и фолликулярного рака щитовидной железы, является комплекс Карни (Carney)36, синдром Пейтца-Джегерса (Peutz-Jeghers) и синдром множественных эндокринных неоплазий 1-го типа (МЭН-1). При этих редких синдромах рак щитовидной железы описывался лишь в небольшом числе случаев и активный поиск этих синдромов у пациентов с раком щитовидной железы нецелесообразен. Кроме того, заметим, что мутации гена АРС не были обнаружены в ряде семейных случаев ПРЩЖ, а мутации гена PTEN встречаются менее, чем в 5% семей с сочетанием рака щитовидной и грудной железы при отсутствии других компонентов синдрома Ковдена.

СЕМЕЙНЫЕ СЛУЧАИ ПАПИЛЛЯРНОГО И ФОЛЛИКУЛЯРНОГО РАКА ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Семейные случаи ПРЩЖ и ФРЩЖ составляют 3 – 7% случаев этих опухолей. Обычно в семье удается выявить 2 – 4 случая, но в литературе имеются описания до 8 случаев рака щитовидной железы в одной семье, при этом другие члены семьи могли иметь доброкачественные заболевания щитовидной железы37 – 46. Недавно была описана французская семья с доброкачественными и злокачественными опухолями щитовидной железы с оксифилией клеток47 и семья с ПРЩЖ и папиллярной почечной неоплазией48

Среди 28 типов рака, которые учитываются в опухолевой регистре штата Юта, для дифференцированного рака щитовидной железы показан наибольший риск развития повторных случаев в одной семье49. Этот риск оказался в 8,6 раз большим, чем в группе контроля. Эти данные получили подтверждение и в других популяционных исследованиях, которые выявили повышенный риск развития рака щитовидной железы при его обнаружении у одного из родителей. Этот риск оказался еще большим при заболевании раком щитовидной железы обоих родителей, при этом риск развития рака у мужчин оказался в 2,8 раз выше50.

В некоторых семьях, чем в более молодом возрасте пациент заболевал раком щитовидной железы, тем более агрессивно и с большим числом рецидивов протекало заболевание38. Согласно нашему собственному опыту, клиническая картина и прогноз при семейной форме ПРЩЖ не отличались от таковых при спорадической форме заболевания. Для семейных случаев мы рекомендуем тактику выбора терапии аналогичную той, которая принята для спорадических случаев. 

Поскольку при семейной форме ПРЩЖ или МРЩЖ, в одной семье, как правило, поражается лишь небольшое число родственников, в патогенезе этих опухолей нельзя исключить влияние факторов окружающей среды. Если проводить активный поиск рака щитовидной железы среди членов семьи больных, вероятно будет обнаружено значительно большее число семейных случаев. Чаще всего ПРЩЖ и ФРЩЖ протекают латентно и могут оставаться недиагностированными на протяжении многих лет и десятилетий, до тех пор, пока у пациента не будет пропальпировна щитовидная железа или не будет сделано УЗИ.

В большинстве описанных семейных случаях ПРЩЖ обнаруживалась ассоциация с аутосомно-доминантным наследованием какого-то гена с низкой пенетрантностью. На самом деле, наиболее вероятно в речь идет о сложной взаимодействии таких феноменов, как генетическая гетерогенность, полигенное наследование и аддитивное воздействие генотипа и факторов окружающей среды. Ведется активный поиск локализации генов-кандидатов семейных форм рака щитовидной железы. Недавно были опубликованы сообщения о локализации гена, ответственного за развитие опухолей щитовидной железы с оксифилией клеток, на 19p13.2 хромосоме47, а также о предполагаемой локализации гена многоузлового зоба (MNG1) в одной канадской семье на хромосоме 14q31. Тем не менее, в большинстве случаев семейных форм ПРЩЖ мутации в указанных областях генома обнаружены не были41. Наконец ген семейной форме ПРЩЖ в сочетании с раком почки был локализован на 1q21 хромосоме48.

До настоящего времени отсутствует единое мнение о целесообразности активного обследования ближайших родственников больных раком щитовидной железы. Риск развития рака или доброкачественных заболеваний щитовидной железы у членов семьи аналогичен или несколько превышает популяционный. Тем не менее, ориентировочный анализ родословной, вероятно, целесообразен. При отсутствии заболеваний щитовидной железы у родственников пациента экономическая эффективность семейного скрининга низка и, как правило, не оправдана. При их наличии целесообразен осмотр ближайших родственников, подразумевающий пальпацию и, в сомнительных случаях, УЗИ щитовидной железы каждые 5 лет, начиная с возраста 10 – 15 лет.

При обнаружении у членов семьи узловых образований щитовидной железы рекомендуется общепринятый при узловом зобе объем обследования, начинающийся с тонкоигольной пункционной биопсии.

НАСЛЕДСТВЕННАЯ ПРЕДРАСПОЛОЖЕННОСТЬ К ПРЩЖ ПОСЛЕ ОБЛУЧЕНИЯ ОБЛАСТИ ШЕИ

При обследовании лиц, подвергшихся ионизирующему облучению в детстве, была выявлена генетическая предрасположенность к развитию рака щитовидной железы, индуцированному облучением. Для пациентов с одной опухолью индуцированной облучением (щитовидной, слюнной, паращитовидной желез, доброкачественной невральной опухолью, или опухолью головного мозга и молочной железы, развитие которых зависит от облученной области) имеется повышенный риск развития второй аналогичной опухоли51. У родных братьев и сестер, которые были подвергнуты воздействию ионизирующего облучения в детстве, как в случае наружного облучения, так и при облучении при Чернобыльской аварии 43,51,52, развитие опухолей щитовидной железы происходило с частотой большей, объяснимой влиянием случайных факторов. По предварительным данным, наследственная предрасположенность к развитию опухолей щитовидной железы, индуцированных облучением, может быть связана с дефектом механизмов репарации ДНК53.

Риск развития опухолей щитовидной железы для лиц, подвергнутых в детстве радиотерапии по поводу рака, оказался в 3 - 10 раз большим, чем для лиц, которых лечили с использованием ионизирующего облучения по поводу доброкачественных опухолей. Этот риск для детей, которых лечили по поводу нейробластомы, был в 5 раз большим, чем для детей, получавших радиотерапию других злокачественных опухолей54. Эпидемиологические исследования показали, что некоторые лица, перенесшие облучение в детском возрасте, имеют высокий риск развития опухолей щитовидной железы.

ЛИТЕРАТУРА

  1. Ball D.W., Baylin S.B., De Butros A.C. Medullary thyroid carcinoma, In: Werner and Ingbar's The Thyroid, Eighth Edition. Braverman L.E. and Utiger R.E. (Eds). Lippincott-Williams-Wilkins, Philadelphia, 2000, 930-943.

  2. Donovan D.T., Gagel R.F. Medullary thyroid carcinoma and the Multiple Endocrine Neoplasia Syndromes.In: Thyroid Diseases: endocrinology, surgery, nuclear medicine and radiotherapy, 2nd Edition, Falk. A (Ed) Lippincott-Raven. Philadelphia,1997: 619-644.

  3. Mathew C.G.P., Chin K.S., Easton D.F., Thorpe K., Carter C, Liou G.I., Fong S.L., Bridges C.D.B., Haak H, Nieuwenhuijzen Kruseman A.C., Schifter S., Hansen H.H, Telenius H., Telenius-Berg M., Ponder B.A.J. A linked genetic marker for multiple endocrine neoplasia type 2A on chromosome 10. Nature 1987, 328: 527-528.

  4. Simpson NE, Kidd KK, Goodfellow PJ, Mc Dermid H, Myers S, Kidd JR. Assignment of multiple endocrine neoplasia type 2A to chromosome 10 by linkage. Nature 1987, 328: 528-530.

  5. Donis-Keller H., Dou S., Chi D., Carlson K.M., Toshima K., Lairmore T.C., Howe J.R., Moley J.F., Goodfellow P., Wells S.A. Mutations in the RET proto-oncogene are associated with MEN 2A and FMTC. Hum Mol Genet 1993, 2: 851-856.

  6. Hofstra R.M, Landsvater R.M., Ceccherini I., Stulp R.P., Stelwagen T., Luo Y., Pasini B., Hoppener J.W.M., Ploos Van Amstel H.K., Romeo G, Lips C.J.M., Buys C.H.C.M. Amutation in the RET proto-oncogene associated with multiple endocrine neoplasia type 2B and sporadic medullary thyroid carcinoma. Nature 1994, 367: 375-376.

  7. Mulligan L.M., Eng C., Healey C.S., Clayton D., Kwok J.B.J., Gardner E., Ponder M.A., Frilling A., Jackson C.E., Lehnert H., Neumann H.P.H., Thibodeau S.N., Ponder B.A.J. Specific mutations of the RET proto-oncogene are related to disease phenotype in NEM 2a and FMTC. Nature Genetics 1994, 6: 70-74.

  8. Berndt I., Reuter M., Saller B., Frank-Raue K., Groth P., Grussendorf M., Raue F., Ritter M.M, Höppner W. A new hot spot for mutations in the ret protooncogene causing familial medullary carcinoma and multiple endocrine neoplasia type 2A. J Clin Endocrinol Metab 1998, 83: 770-774.

  9. Bollino A., Schuffenecker I., Luo Y., Seri M., Silengo M., Tocco T., Chabrier G., Houdent C., Murat A., Schlumberger M., Tourniaire J., Lenoir G.M., Romeo G. RET mutations in exons 13 and 14 of FMTC patients. Oncogene 1995, 10: 2415-2419.

  10. Eng C., Smith D.P., Mulligan L.M., Healey C.S., Zvelebil M.J., Stonehouse T.J., Ponder M.A., Jackson C.E., Water-field M.D., Ponder B.A.J. A novel point mutation in the tyrosine kinase domain of the RET proto-oncogene in sporadic medullary thyroid carcinoma and in a family with FMTC. Oncogene 1995, 10: 509-513.

  11. Eng C., Clayton D, Schuffenecker I, Lenoir G, Cote G, Gagel R.F., Ploos Van Amstel H.K., Lips C.J.M., Nishisho I., Takai S.I., Marsh D.J., Robinson B.G., Frank-Raue K., Raue F., Xue F., Noll W.W, Romei C., Pacini F., Fink M., Niederle B., Zedenius J., Nordensk L.D. M., Komminoth P., Hendy G.N, Gharib H., Thibodeau S.N., Lacroix A., Frilling A., Ponder B.A.J., Mulligan L.M. The relationship between specific RET proto-oncogene mutation and disease phenotype in multiple endocrine neoplasia type 2: international RET Mutation Consortium Analysis. JAMA 1996, 276: 1575-1579.

  12. Hofstra R.M.V., Fattoruso O., Quadro L., Wu Y., Libroia A., Verga U., Colantuoni V., Buys C.H.C.M. A novel point mutation in the intracellular domain of the ret proto-oncogene in a family with medullary thyroid carcinoma. J Clin Endocrinol Metab 1997, 82: 4176-4178.

  13. Pigny P., Bauters C., Wemeau JL., Lecomte Houcke M., Crepin M., Caron P., Giraud S., Calender A., Buisine MP., Kerckaert JP., Porchet N. Anovel 9-base pair duplication in RET exon 8 in familial medullary thyroid carcinoma. J Clin Endocrinol Metab 2000, 84: 1700-1704.

  14. Schuffenecker I., Ginet N., Goldgar D., Eng C., Chambe B., Boneu A., Houdent C., Pallo D, Schlumberger M, Thivolet C., Lenoir G.M. Prevalence and parental origin of de novo RET mutations in MEN 2a and FMTC. Am J Hum Genet 1997, 60: 233-237.

  15. Rossel M., Schuffenecker I., Schlumberger M., Bonnardel C., Modigliani E., Gardet P., Navarro J., Luo Y., Romeo G., Lenoir G., Billaud M. A single point mutation in the RET proto-oncogene is associated with the majority of MEN 2B. Human Genetics 1995, 35: 403-406.

  16. Carlson K.M., Bracamontes J., Jackson C.E., Clark R., Lacroix A., Wells S.A., Goodfellow P.J. Parent of origin effects in multiple endocrine neoplasia type 2b. Am J Hum Genet 1994, 55: 1076-1082.

  17. Gimm O., Marsh D.J., Andrew S.D., Frilling A., Dahia P.L.M., Mulligan L.M., Zajac J.D., Robinson B.G., Eng C. Germline dinucleotide mutation in codon 883 of the ret proto-oncogene in multiple endocrine neoplasia type 2B without codon 918 mutation. J Clin Endocrinol Metab 1997, 82: 3902-3904.

  18. Gagel R.F., Levy M.L., Donovan D.T., Alford B.R., Wheeler T., Tschen J.A. Multiple endocrine neoplasia type 2a associated with cutaneous lichen amyloidosis. Ann Intern Med 1989, 111: 802-806.

  19. Caron P., Attie T., David D., Amiel J., Brousset F., Roger P., Munnich A., Lyonnet S. C618R mutation in exon 10 of the RET proto-oncogene in a kindred with multiple endocrine neoplasia type 2A and Hirschsprung's disease. J Clin Endocrinol Metab 1996, 81: 2731-2733.

  20. Santoro M. Carlomagno F., Romano A., Botaro D.P., Dathan.A., Grieco M., Fusco A., Vecchio G., Matoskova B., Kraus M.H., Di Fiore P.P.. Activation of RET as a dominant transforming gene by germline mutations of MEN 2a and MEN 2b. Science 1995, 267: 381-383.

  21. Michiels F.M., Chappuis S., Caillou B., Pasini A., Talbot M., Monier R., Lenoir G.M., Feunteun J., Billaud M. Development of medullary thyroid carcinoma in transgenic mice expressing the RET proto-oncogene altered by a multiple endocrine neoplasia type 2A mutation. PNAS 1997, 94: 3330-3335.

  22. Rosai J., Carcangiu M.L, De Lellis R.A. Tumors of the thyroid gland. In : Atlas of tumor pathology. 3rd series. Fascile 5. Washington, DC :Armed Forces Institute of Pathology, 1992.

  23. Hedinger C., Williams E.D, Sobin L.H. Histological typing of thyroid tumours. 2ndEd n°11 of International classification of tumours. Berlin, Germany: Springer-Verlag, 1988.

  24. Pacini F., Fontanelli M., Fugazzola L., Elisei R., Romei C., Di Coscio G., Miccoli P., Pinchera A. Routine measurement of serum calcitonin in nodular thyroid diseases allows the preoperative diagnosis of unsuspected sporadic medullary thyroid carcinoma. J Clin Endocrinol Metab 1994, 78: 826-829.

  25. Ponder B.A.J., Ponder M.A., Coffey R., Pembrey M.E., Gagel R.F., Telenius-Berg M., Semple P., Easton D.F. Risk estimation and screening in families of patients with medullary thyroid carcinoma. Lancet 1988, 2: 397-401.

  26. Gagel R.F., Jackson C.E., Block M.A., Feldman ZT, Reichlin S, Hamilton BP, Tashjian AH. Age related probability of development of hereditary medullary thyroid carcinoma. J Pediatr 1982, 101: 941-946.

  27. Gagel R.F., Tashjian A.H., Cummings T., Papathana-Sopoulos N., Kaplan M.N, De Lellis R.A., Wolfe H.J., Reichlin S. The clinical outcome of prospective screening for multiple endocrine neoplasia type 2a. An 18-year experience. N Engl J Med 1988, 318: 478-484.

  28. Lips CJM, Landsvater RM, Hoppener JWM, Geerdink RA, Blijham G, Jansen-Schillhorn Van Veen JM, Van Gils APG, De Wit MJ, Zewald RA, Berends MJH, Beemer FA, Brouwers-Smalbraak J, Jansen RPM, Ploos Van Amstel HK, Van Vroo Nhoven TJMV, Vroom TM. Clinical screening as compared with DNA analysis in families with multiple endocrine neoplasie type 2a. N Engl J Med 1994, 331: 828-835.

  29. Vasen H.F.A., Van Der Feltz M., Raue F., Kruseman A.N, Koppeschaar H.P.F., Pieters G., Seif F.J., Blum W.F., Lips C.J. The natural course of multiple endocrine neoplasia type IIb. A study of 18 cases. Arch Intern Med 1992, 152: 1250-1252.

  30. Crosfeld F.J.M., Lips C.J.M., Ten Kroode H.J.F., Beemer FA., Van Spijker H.G., Brouwers-Smalbraak G.J. Psychosocial consequences of DNA analysis for MEN Type 2. Oncology, 1996, 10: 141-157.

  31. Freyer G., Dazord A., Schlumberger M, Conte-Devolx B., Ligneau B., Trillet-Lenoir V., Lenoir G. Psychosocial impact of genetic testing in familial medullary thyroid carcinoma :a multicentric pilot-evaluation. Ann Oncol 1999, 10: 87-95.

  32. Bell B., Mazzaferri EL. Familiar adenomatous polyposis (Gardner's Syndrome) and thyroid carcinoma. A case report and review of the literature. Dig Dis Sci 1993, 38: 185-190.

  33. Harach HH., Williams GT., Williams ED. Familial adenomatous polyposis associated thyroid carcinoma : a distinct type of follicular cell neoplasm. Histopathology 1994, 25: 549-561.

  34. Cetta F., Montalto G., Gori M., Curia MC., Cama A., Olschwang S. Germline mutations of the APC gene in patients with familial adenomatous polyposis-associated thyroid carcinoma : results from a european cooperative study. J Clin Endocrinol Metab 2000, 85: 286-292.

  35. Mallory SB. Cowden Syndrome (Multiple Hamartoma Syndrome). Dermatologic Clinics 1995, 13: 27-31.

  36. Stratakis CA., Courcoutsakis NA., Abati A., Filie A., Doppman JL., Carney JA., Shawker T. Thyroid gland abnormalities in patients with the syndrome of spotty skin pigmentation, myxomas, endocrine overactivity, and schwannomas (Carney complex). J Clin Endocrinol Metab 1997, 82: 2037-2043.

  37. Burgess JR., Duffield A., Wilkinson SJ., Ware R., Greenaway TM., Percival J., Hoffman L. Two families with an autosomal dominant inheritance pattern for papillary carcinoma of the thyroid. J Clin Endocrinol Metab 1997, 82: 345-348.

  38. Grossman RF., Tu SH. , Duh QY., Siperstein AE., Novosolov F., Clark OH. Familial nonmedullary thyroid cancer. An emerging entity that warrants aggressive treatment. Arch Surg 1995, 130: 892-899.

  39. Hrafnkelsson J., Tulinius H., Jonasson JG., Olafsdottir G., Sigvaldason H. Papillary thyroid carcinoma in Iceland. A study of the occurrence in families and the coexistence of other primary tumours. Acta Oncol 1989, 6: 785-788.

  40. Leprat F., Bonichon F., Guyot M., Trouette H., Trojani M., Vergnot V., Longy M., Belleannée G., de Mascarel A., Roger P. Familial non-medullary thyroid carcinoma: pathology review in 27 affected cases from 13 french families. Clin Endocrinol 1999, 50: 589-594.

  41. Lesueur F., Stark M., Tocco T., Ayadi H., Delisle MJ., Goldgar DE., Schlumberger M., Romeo G., Canzian F. Genetic heterogeneity in familial non-medullary thyroid carcinoma :exclusion of linkage to RET, MNG1 and TCO in 56 families. J Clin Endocrinol Metab 1999, 84: 2157-2162.

  42. Lote K., Andersen K., Nordal E., Brennhovd IO. Familial occurrence of papillary thyroid carcinoma. Cancer 1980, 46 :1291-1297.

  43. Nikiforov YE., Fagin JA. Prevalence, significance, and biological behaviour of RET-PTC associated papillary thyroid carcinoma. J Clin Endocrinol Metab 1997, 82: 2016-2017.

  44. Ozaki O., Ito K., Kobayashi SJ., Suzuki A., Manabe Y., Hosoda Y. Familial occurrence of differentiated, non-medullary thyroid carcinoma. World J Surg 1988, 12: 565-571.

  45. Ron E., Kleinerman RA., LiVolsi VA., Fraumeni Jr JF. Familial nonmedullary thyroid cancer. Oncology 1991, 18: 309-311.

  46. Stoffer SS., Van Dyke DL., Vaden Bach J., Szpunar W., Weiss L. Familial papillary carcinoma of the thyroid. Am J Med Genet 1986, 25: 775-782.

  47. Canzian F., Amati P., Harach HR., Kraimps JL., Lesueur F., Barbier J., Levillain P., Romeo G., Bonneau D. A gene predisposing to familial thyroid tumors with cell oxyphilia maps to chromosome 19p13.2. Am J Hum Genet 1998, 63: 1743-1748.

  48. Malchoff CD., Sarfarazi M., Tendler B., Forouhar F., Whalen G., Joshi V., Arnold A., Malchoff DM. Papillary thyroid carcinoma associated with papillary renal neoplasia :genetic linkage analysis of a distinct heritable tumor syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2000, 85: 1758-1764.

  49. Goldgar DE., Easton DF., Cannon-Albright LA., Skolnick MH. Systematic population-based assessment of cancer risk in first-degree relatives of cancer probands. J Natl Cancer inst. 1994, 86: 1600-1608.

  50. Hemminki K., Dong C. Familial relationships in thyroid cancer by histopathological type. Int J Cancer 2000, 85: 201-205.

  51. Schneider AB., Shore-Freedman E., Weinstein RA. Radiation-induced thyroid and other neck and head tumors :occurrence of multiple tumors and analysis of risk factors. J Clin Endocrinol Metab 1986, 63 :107-112.

  52. Perkel VS., Gail MH., Lubin J., Pee DY., Weinstein R., Shore-Freedman E., Schneider AB. Radiation-induced thyroid neoplasms: evidence for familial susceptibility factors. J Clin Endocrinol Metab 1988, 66: 1316-1322.

  53. Leprat F., Alapetite C., Rosselli P., Ridet A., Schlumberger M., Sarasin A., Suarez HG., Moustacchi E. Impaired DNA repair as assessed in patients with thyroid tumors after a history of radiation therapy :a preliminary study. Radiat Oncol Biol Physics 1998, 40: 1019-1026.

  54. De Vathaire F., Hardiman C., Shamsaldin A., Campbell S., Grimaud E., Hawkins M., Raquin M., Oberlin O., Diallo I., Zucker M., Panis X., Lagrange LN., Daly-Schveitzer N., Lemerle J., Chavaudra J., Schlumberger M., Bonaiti C. Thyroid carcinomas after irradiation for a first cancer during childhood. Arch Intern Med 1999, 159: 2713-2720.

Ó  "Международный опыт изучения заболеваний щитовидной железы" Москва 2004

 


Рейтинг@Mail.ru