на нашем сайте:


 


Факторы риска ишемической болезни сердца у больных сахарным диабетом типа 2: роль гиперсимпатикотонии и возможности ее коррекции

И.И. Дедов, академик РАМН, профессор

А.А. Александров, доктор медицинских наук, профессор

Эндокринологический научный центр РАМН, Москва

Продолжительность жизни более чем у 60% больных сахарным диабетом (СД) типа 2 ограничена быстро прогрессирующей ишемической болезнью сердца (ИБС) [1]. Высокий риск сосудистых осложнений при СД типа 2 дал основание Американской кардиологической ассоциации причислить его к сердечно-сосудистым заболеваниям [11].

ИБС у больных СД представляет собой особую проблему здравоохранения. Даже в странах, достигших значительных успехов в борьбе с ИБС, больные СД в настоящее время являются группой населения, в которой смертность от ИБС незначительно снижается среди мужчин и выражение нарастает среди женщин, несмотря на огромные усилия, прилагаемые в этой области. По данным Международной федерации по диабету, в большинстве стран СД поглощает до 10% средств национальных фондов здравоохранения. Более половины их тратится на лечение его сердечно-сосудистых осложнений [5].

В основе профилактических и лечебных мер, направленных на снижение смертности и инвали-дизации от ИБС, лежит борьба с факторами риска развития и прогрессирования этого заболевания. Особенно эффективны мероприятия, позволяющие одновременно корригировать несколько факторов, определяющих «суммарный» риск ИБС.

Патогенетические компоненты СД типа 2 — гипергликемия, гиперинсулинемия и инсулинорезистентность — являются независимыми факторами риска ИБС.

Влияние возрастания уровня глюкозы в крови на риск развития ИБС обнаружено во многих длительных проспективных исследованиях. Увеличение смертности от ИБС при повышении уровня глюкозы в крови отмечено с середины 80-х годов [4]. Установлено, что у людей с высоким уровнем глюкозы в крови натощак и после нагрузки смертность от сердечно-сосудистых заболеваний достоверно более высокая [2, 8]. Бессимптомная гипергликемия как фактор риска смерти от ИБС имеет особенно большое значение для женщин [17]. При увеличении уровня гликозилированного гемоглобина (НbА) на 1% (этот показатель отражает среднесуточный уровень глюкозы в крови за последние 3 мес) риск развития сердечно-сосудистых заболеваний возрастает на 10% [3].

Тщательная компенсация углеводного обмена у больных СД типа 2, по данным проспективного исследования, проведенного в Великобритании (UK Prospective Diabetes Study, UKPDS) [27], приводит к снижению частоты развития инфаркта миокарда на 16%. К сожалению, этот эффект не достигает уровня статистической значимости.

Достоверных сведений о роли коррекции уровня инсулина в крови как и показателя инсулино-резистентности для уменьшения заболеваемости ИБС и смертности пока нет. Исследование UKPDS [27] подтвердило безопасность тактики интенсивного контроля гликемии, но показало актуальность поиска других средств, эффективно снижающих риск развития коронарного атеросклероза при явлениях гиперинсулинемии и инсулинорезистентности.

Коррекция же традиционных факторов риска ИБС обладает большими потенциальными возможностями при СД типа 2.

При одном и том же количестве имеющихся традиционных факторов риска ИБС смертность от сердечно-сосудистых заболеваний у больных СД значительно выше, чем у пациентов без СД (рис. 1).

Рис. 1. Смертность от сердечно-сосудистых заболеваний в сбалансированных по возрасту группах больных СД типа 2 и пациентов без СД, имеющих различное количество факторов риска ИБС [23].

 

Приблизительно 50% повышенного риска развития сердечно-сосудистых поражений может быть объяснено более частой встречаемостью и более выраженным воздействием традиционных факторов риска у больных СД. Влияние любого традиционного фактора риска на величину смертности от сердечно-сосудистых заболеваний у больных СД примерно в три раза сильнее, чем у пациентов без СД.

К традиционным факторам риска сердечно-сосудистых заболеваний относится прежде всего ожирение, которое у больных СД типа 2 носит преимущественно абдоминальный характер (рис. 2).

Рис. 3. Распространенность курения у мужчин и женщин, больных СД [5]

Второй фактор риска — курение менее распространен среди больных СД. Возможно, это связано с частыми медицинскими контактами этих больных и влиянием на их образ жизни мнения медицинских работников (рис. 3).

Распространенность гиперхолестеринемии у больных СД достаточно высока (рис. 4), но повышенные уровни холестерина у них встречаются не чаще, чем у пациентов без СД. В то же время, по данным III Национального исследования здоровья и питания в США, 69% больных СД имеют нарушения липидного обмена [24].

Рис. 5. Атерогенные последствия гипертриглицеридемии.

Сдвиги липидного обмена, сохраняющиеся у больных СД типа 2 после коррекции уровня глюкозы в крови, настолько характерны, что получили название «диабетической дислипидемии». Это липидная триада, представляющая собой специфический вариант атерогенной дислипопротеинемии, который способствует развитию атеросклероза независимо от повышения уровня общего холестерина и общей фракции липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) [7,10,14,25]. Компонентами диабетической дислипидемии являются: гипертригли-церидемия, увеличение процентного содержания «малых, плотных» ЛПНП и снижение уровня липопротеинов высокой плотности (ЛПВП).

Гипертриглицеридемия натощак стала рассматриваться как независимый и важный фактор риска ИБС с середины 90-х годов XX века. Новый этап в изучении роли триглицеридов как фактора риска ИБС связан с обнаружением взаимосвязи уровня триглицеридов после приема пищи с выраженностью атеросклеротического поражения сосудов, в первую очередь коронарных. Постпрандиальная липемия тесно связана с уровнем инсулинемии и инсулинорезистентности, в связи с чем оценка ее как фактора риска ИБС для больных СД особенно важна.

Гипертриглицеридемия у больных СД лежит в основе двух других независимых атерогенных компонентов «диабетической дислипидемии» — нарушения свертываемости крови и постпрандиальной гиперлипидемии (рис. 5).

Рис. 6. Распространенность артериальной гипертонии (АД более 160/95 мм рт. ст.) у мужчин и женщин, больных СД типа 2 [5].

Гиполипидемическая терапия позволяет достоверно снизить частоту осложнений ИБС при СД. Основными группами средств при этом являются статины и фибраты. Применение симвастатина у больных СД типа 2 с высоким уровнем холестерина в крови сопровождается снижением частоты осложнений ИБС на 55% по сравнению с 32% у пациентов без СД [19]. Использование правастатина у больных

СД с низким уровнем холестерина уменьшает частоту сердечно-сосудистых осложнений на 32%, причем этот эффект отмечается только у тех больных, у которых уровень триглицеридов не превышает 1,6 ммоль/л [22]. Фибраты — это группа гиполипидемических препаратов, которые особенно выражение воздействуют на уровень триглицеридов.

Артериальная гипертония встречается у больных СД типа 2 по крайней мере в два раза чаще, чем у пациентов без СД. На рис. 6 представлена распространенность артериальной гипертонии у больных СД. Частота ее распространения, по-видимому, еще выше, если использовать в качестве диагностического критерия артериальной гипертонии артериальное давление (АД) более 130/85 мм рт. ст.

Общепринятое объяснение развития артериальной гипертонии при СД типа 2 — активация ряда механизмов, регулирующих уровень АД. Особое место среди них занимает активация симпатической нервной системы (СНС).

Повышение тонуса СНС при СД типа 2 связывают с воздействием гиперинсулинемии. Гиперинсулинемия увеличивает поглощение и обмен глюкозы в инсулиночувствительных клетках вентромедиального гипоталамуса. Это приводит к растормаживанию симпатических центров ствола головного мозга и повышает центральную активность СНС [9, 15].

К усилению активности центральных ядер СНС ведет и уменьшение тормозящих воздействий, исходящих с барорецепторов крупных сосудов шеи, эластичность которых изменяется под воздействием гиперинсулинемии.

Под влиянием активации СНС изменяется обмен норадреналина в периферических окончаниях СНС, приводя к выраженной тканевой гиперсимпатикотонии.

Симпатическая стимуляция сердца, сосудов, почек ведет к повышению АД.

Повышение симпатической активности в скелетной мускулатуре, являющейся главным потребителем глюкозы в организме, вызывает уменьшение капиллярной сети мышц и количества медленно сокращающихся мышечных волокон, определяющих уровень чувствительности организма к инсулину и инсулинорезистентности [16, 21, 28].

Увеличение выделения норадреналина в симпатических окончаниях жировой ткани стимулирует процессы липолиза в адипоцитах, что ведет к увеличению концентраций жирных кислот в плазме крови. В результате этого повышаются синтез триглицеридов в печени и их концентрация в крови. Повышение концентрации свободных жирных кислот в крови препятствует поглощению глюкозы мышечными клетками и таким образом способствует еще большему нарастанию инсулинорезистентности и гиперинсулинемии [20].

Развитие осложнений СД увеличивает активность СНС еще более значительно.

Развитие автономной диабетической нейропатии ведет к снижению парасимпатических воздействий и нарастанию тонуса СНС (рис. 7). Паренхима почек, пораженных диабетической нефропа-тией, в свою очередь, становится мощным источником симпатической активности.

Рис. 7. Автономная диабетическая нейропатия и ишемия миокарда.

Стимуляция активности СНС, приводя к увеличению артериального давления, нарастанию проявлений «диабетической дислипидемии» и других последствий комплекса гиперинсулине-мия / инсулинорезистентность, способствует интенсивному росту «суммарного» риска ИБС у больных СД типа 2. Повышенная активность СНС является грозным прогностическим фактором в оценке риска смерти от артериальной гипертонии, поражения коронарных артерий и застойной сердечной недостаточности.

Контроль АД по эффективности улучшения прогноза ИБС у больных СД типа 2 занимает в настоящее время приоритетное первое место по сравнению с другими аналогичными вмешательствами. По данным Международной федерации по диабету (1999), контроль уровня АД позволяет снизить риск развития сердечно-сосудистой патологии у больных СД типа 2 на 51%, контроль гиперлипидемии уменьшает у них смертность от ИБС на 36%, а тщательная коррекция уровня гликемии снижает частоту развития инфаркта миокарда на 16%.

Мнение, что при лечении больных с повышенной активностью СНС должно отдаваться предпочтение лекарственным средствам, снижающим ее, заставляет с особым вниманием отнестись к применению бета-адреноблокаторов у больных СД типа 2. Эти средства часто все еще воспринимаются как средства, использование которых должно быть ограничено у больных СД. Между тем хорошо известно, что бета-адреноблокаторы особенно заметно снижают смертность после перенесенного инфаркта миокарда именно у больных СД. В Норвежском многоцентровом исследовании тимолола (The Norwregian Multicenter Timolol Study) оценивали эффект применения этого препарата в течение 17 мес после перенесенного инфаркта миокарда. Было обнаружено, что под его влиянием у больных СД кардиальная смертность уменьшилась на 67%, а у больных без СД — только на 39%. В Готеборгском исследовании метопролола (The Goteborg Metoprolol Trial) у больных СД смертность через 3 мес после инфаркта миокарда при применении данного препарата снизилась на 58%. Уменьшение кардиальной смертности на 56-58% под влиянием бета-адреноблокаторов в постинфарктном периоде у больных СД отмечено и в других исследованиях.

К сожалению, менее известны результаты большого Израильского исследования BIP (Bezafibrate Infarction Prevention Study) о благоприятном действии бета-адреноблокаторов у больных СД типа 2 со стабильной стенокардией. При наблюдении в течение трех лет за 2723 больными СД было обнаружено, что общая смертность у больных, получавших бета-адреноблокаторы, была на 44% ниже по сравнению с пациентами, не получавшими подобной терапии. Кардиальная смертность уменьшилась на 42% .

Отмечаемый в настоящее время подъем интереса к применению бета-адреноблокаторов у больных СД вызван недавно опубликованными результатами Британского проспективного исследования. Оно проводилось в 20 клинических центрах Англии, Шотландии и Северной Ирландии и включало 1148 больных СД типа 2, страдавших артериальной гипертонией. Девятилетнее наблюдение за больными показало, что снижение АД под действием атенолола оказывает такой же протективныи эффект в отношении развития сосудистых осложнений, как и применение каптоприла. Группы больных, применявших бета-адреноблокаторы или ингибиторы ангиотензинпревращющего фермента (АПФ), не различались по частоте развития у них инфаркта миокарда, нарушений мозгового кровообращения. У одинакового процента больных в этих группах потребовалось проведение фотокоагуляции сетчатки, ампутации конечностей. Изменение уровней альбуминурии и креатинина плазмы крови было идентичным в сравниваемых группах. У одинаковой доли больных необходимо проведение мер, связанных с прогрессированием почечной недостаточности. Группы леченых больных СД не различались между собой по выраженности диабетической нейропатии, уровню глико-зилированного гемоглобина, частоте развития гипогликемии. Ни при применении атенолола, ни при использовании каптоприла выраженного изменения уровня липидов в крови не отмечено.

Таким образом, бета-адреноблокаторы не менее эффективно предотвращают развитие осложнений СД типа 2, чем ингибиторы АПФ. Эти два класса гипотензивных средств имеют особое значение для больных СД типа 2 [13,26].

Необходимо, однако, отметить, что группа бета-адреноблокаторов не является однородной по своему составу. Благоприятные результаты в предотвращении осложнений СД типа 2 были получены при применении селективных бета1-адреноблокаторов.

Бета-селективность не играет определяющей роли при воздействии на такие показатели, как ги-пертриглицеридемия и инсулинорезистентность. Селективные бета—адреноблокаторы атенолол и метопролол увеличивают концентрацию триглицеридов в плазме крови на 20% и 30% соответственно [18], что сопоставимо с эффектом неселективного лекарственного средства пропранолол.

Анализируя накопленные данные, можно сформулировать требования к оптимальному бета-адреноблокатору для применения у больных СД типа 2. Это должно быть лекарственное средство, имеющее свойства селективного бета-адреноблокатора и обладающее сосудорасширяющей способностью, предпочтительно не связанной с внутренней симпатомиметической активностью.

К таким препаратам относится небиволол (торговое название Небилет, фирма «Berlin-Chemie», Германия) — суперселективный бета-адреноблокатор III поколения, дающий прямой сосудорасширяющий эффект через активацию эндотелиальной системы оксида азота (N0). Гипотензивное действие небиволола становится выраженным через 1-2 нед лечения, оптимальный эффект может достигаться лишь через 4 нед. Есть данные, что благодаря этим свойствам небиволол в дозе 5 мг не влияет на метаболизм глюкозы и чувствительность тканей к инсулину у больных СД, в отличие от атенолола в дозе 50 мг, снижающего чувствительность к инсулину. При лечении небивололом не изменялись показатели липидного спектра и уровни маркеров атерогенеза аполипопротеинов A1 и В.

Опыт применения Небилета в отделении кардиологии Эндокринологического научного центра РАМН основан на результатах обследования 40 больных СД типа 2 в сочетании с артериальной гипертонией. Группа, в которой применяли Небилет, и контрольная, включали по 20 больных. На фоне лечения Небилетом было отмечено достоверное снижение АД.

Изменений уровней глюкозы в крови и гликозилированного гемоглобина не выявлено.

Существенных изменений в спектре холестерина и его фракций не установлено, но обнаружено

достоверное снижение концентрации триглицеридов (с 2,9±0,7 до 2,3±0,4 ммоль/л).

Механизм столь благоприятного влияния на диабетическую дислипидемию представляется следующим (рис. 8).

Рис 8. Предполагаемая схема снижения уровня гипертриглицеридемии.

У больных СД типа 2 с бессимптомными изменениями сегмента ST в ответ на стресс-тест на тредмиле при терапии Небилетом был получен достоверный антиишемический эффект.

Применение небиволола позволяло добиться рекомендуемого уровня АД у 86 % больных СД типа 2 с мягкой артериальной гипертонией и сопровождалось выраженным снижением уровня триг-лицеридов, что способствовало уменьшению проявлений диабетической дислипидемии.

Возможно, дальнейшие исследования подтвердят способность небиволола уменьшать инсулино-резистентность у больных СД типа 2 и препятствовать развитию «оглушенного и гибернирующего» миокарда у них. При этом важность вклада гипер-симпатикотонии в формирование уровня факторов риска ИБС у больных СД типа 2 и значимость адекватного выбора терапии для ее коррекции станут очевидными.

Список литературы

1. American Diabetes Association; National Heart, Lung and Blood Institute; Juvenile Diabetes Foundation International; National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Disease; American Heart Association. Diabetes mellitus: a major risk factor for cardiovascular disease//Circulation.- 1999.- V. 100.-p. 1132-1133.

2. Balkou В., Shipley M., Jarrett R.J. et al. High blood glucose concentration is a risk factor for mortality in middle-aged nondiabetic me//Diabetes Care.- 1998.-V. 21.-p. 360-367.

3. Barrett Connor E.M. Does hyperglycemia really cause coronary heart disease?//Diabetes Care.- 1997.- V. 20.-p. 1620-1623.

4. Butler W.J., Ostrander L.D., Carman W.J., Lamphiear D.E. Mortality from coronary heart disease in the Tecumsech Study. Long-term effect of diabetes mellitus, glucose tolerance and other risk fac-tors//Am. J. Epidemol.- 1985.- V. 121.- p. 541-547.

5. Diabetes and Cardiovascular Disease: Time to act.-International Diabetes Federation, 2001. — 90 P.

6. Franceschini G. et al.//ArteriosclerThromb.- 1994.-V. 14.-1569-1575.

7. Fuller J.H., Shipley M.J., Rose G. et al. Mortality from coronary heart disease and stroke in relation to degree of glycaemia: the Whitehall Study//B.M. J.-1983.- V. 287.- 867-870.

8. Gans R.O., Donker A.J.M. Insulin and blood pressure regulation//J. Intern. Med. 1991.- V. 229(suppl. 735).-p. 49-64.

9. Gotto A.Jr.//Am. J. Cardiol.- 1998.- V. 88: 1Q-2Q.

10. Grundy S. M., Benj amin I. J., Burke G. L. et al. Diabetes and cardiovascular disease. A statement for healthcare professionals from the American Heart Associ-ation//Circulation.- 1999.-V. 100.-p. 1134-1146.

11. Hansson L., Zanchetti A., Carruthers S.G. et al. For the HOT Study Group. Effects of intensive blood-pressure lowering and low-dose aspirin in patients with hypertension: principal results of the Hypertension Optimal Treatment (HOT) randomiszed trial//Lancet.- 1998.- V. 351.- p. 1755-1762.

12. HommaY. et al//Atherosclerosis.-1995.-V. 114.-p. 223-234.

13. Landsberg L., Young J.B. Insulin-mediated glucose metabolism in the relationship between dietary intake and sympathetic nervous system activity//Int. J. Obes.- 1985.- V 9.- p. 63-68.

14. Lind L., Lithell H. Decreased peripheral blood flow in the pathogenesis of the metabolic syndrome comprising hypertension, hyperlipidemia, and hyperinsuline-mia//Am. Heart. J.- 1993.- V. 125.- p. 1494-1497.

15. Pan W.H., Cedres L.b., Lui K. et al. Relationship of clinical diabetes and asymptomatic hypergly-caemia to risk of coronary heart disease mortality in men and women//Am. J. Epidemiol.-1986.-V. 123.-p. 504-516.

16. Pollare Т., Lithell H., Selinus I., Berne C. Sensitivity to insulin during treatment with atenolol and meto-prolol: a randomized, double blind study of effects on carbohydrate and lipoprotein metabolism in hypertensive patients//B.M.J.-1989.-V. 298.-p. 1152-1157.

17. Pyorala K., Pederson T.R., Kjekshus J. et al. for the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) Group. Cholesterol lowering with simvastatin improves prognosis of diabetic patients with coronary artery disease: a subgroup analysis of the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S)//Diabetes Care.- 1997.- V. 20.-p. 614-620.

18. Rupp H. The metabolic syndrome and signal transduc-tion of gene expression. Basic. Res. Cardiol.- 1991.-V. 86(suppl. 3).-p. 65-81.

19. RuppH., BergerH-J., Pfeifer A., WerdmanK. Effect of positive inotropic agents on myosin isozyme population and mechanical activity of cultured rat heart myocytes//Circ. Res.- 1991.- V. 68.- p. 1164-1173.

20. Sacks F.M., Pfeffer M.A., Moye L.A. et al. The effect of pravastatin on coronary events after myocardial infarction in patients with average cholesterol lev-els//N. Engl. J. Med.- 1996.- V. 335.- p. 1001-1009.

21. Stamler J.,VaccaroO., Neaton J.D., WentworthD. for the Multirisk Factor Intervention Trial Research Group. Diabetes, other risk factors and 12-yr cardiovascular mortality for men screened in the Multiple Risk Factor Intervention Trial//Diabetes Care.-1993.-V. 16.-p. 434-444.

22. Stender M., Eaton S., Clark D., Hopkinson P. Cardiovascular risk factors and outcomes in type 2 diabetic patients in primary care. The future of diabetes care. Selected Abstracts of the 36-th Annual Meeting from the European Association for the Study of Diabetes, 2000; poster 1073: 9.

23. Superko H.R., Krauss R.M., DiRicco C. Effect of HMG-CoA reductase inhibitor (fluvastatin) on LDL peak particle diameter//Am. J. Cardiol.-1997.- V. 80.-p. 78-81.

24. The Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. The sixth report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure (JNC VI)//Arch, intern. Med.-1997.- V. 157.- p 2413-2446.

25. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complication in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33)//Lancet.- 1998.- V. 352.- p. 837-853.

26. Zeman R.J., Ludemann R., Easton T.G., Etlinger J.D. Slow to fast alterations in skeletal muscle fibers caused by clenbuterol, a beta2-receptor agonist. Am. J. Physioi.- 1988.- V. 254.- p. E726-E732.

© «Качество жизни. Медицина». Репринт 2003

Вернуться в раздел "Статьи об эндокринной патологии" Ü

 


Рейтинг@Mail.ru