на нашем сайте:


 


Российская Академия Медицинских Наук

Министерство Здравоохранения и Социального Развития РФ

Российская Ассоциация Эндокринологов

Национальный Консенсус

Диагностика и лечение соматотропной недостаточности у детей

Москва - 2005


Положения настоящего Консенсуса разработаны:

ГУ Эндокринологический Научный Центр РАМН, Москва:

В.А. Петеркова, директор Института детской эндокринологии ГУ ЭНЦ РАМН, профессор,

О.В. Фофанова, доктор медицинских наук, руководитель Центра Роста ГУ ЭНЦ РАМН,

А.Н. Тюльпаков, доктор медицинских наук,

Т.В. Семичева, доктор медицинских наук, профессор,

О.Б. Безлепкина, доктор медицинских наук,

Н.Н. Волеводз, кандидат медицинских наук.

Российская Медицинская Академия последипломного образования, Москва:

Э.П. Касаткина, профессор, руководитель кафедры эндокринологии детского и подросткового возраста,

Л.Н. Самсонова, кандидат медицинских наук, доцент. Республиканская детская клиническая больница, Москва:

М.Е. Карманов, заведующий отделением эндокринологии. Московский Эндокринологический Диспансер:

О.В. Духарева, главный детский эндокринолог Москвы. Морозовская детская клиническая больница, Москва:

Е.Е. Петряйкина, кандидат медицинских наук, заведующая отделением эндокринологии.

Проект настоящего Консенсуса обсужден с региональными главными детскими эндокринологами Российской Федерации на Всероссийской Научно-Практической Конференции Педиатров-Эндокринологов «Эндокринологические аспекты здоровья детей (с международным участием)», Москва, 27-28 ноября 2003 г.


Целью разработки Национального консенсуса «Диагностика и лечение соматотропной недостаточности у детей (2005)» является совершенствование диагностики и заместительной терапии рекомбинантным гормоном роста человека у детей и подростков с соматотропной недостаточностью в Российской Федерации. Материалы Национального Консенсуса отражают отечественный и международный опыт по данной проблеме.

С 1985 года в клинической практике используются рекомбинантные препараты гормона роста (ГР) человека. Согласно международному Научному Обществу по Изучению Гормона Роста (2001), около 100 000 детей во всем мире получают лечение рекомбинантным ГР человека. Учитывая длительность (в течение многих лет), необходимость тщательного мониторинга, и высокую стоимость лечения ГР, в большинстве развитых стран разработаны Национальные Консенсусы о показаниях, дозах, безопасности и длительности применения ГР при дефиците ГР у детей и взрослых. В настоящем Консенсусе отражены основные положения следующих документов: 1. «Консенсус 1999 г. по Диагностике и Лечению Дефицита Гормона Роста у Детей и Подростков» ["Consensus Guidelines for the Diagnosis and Treatment of Growth Hormone (GH) Deficiency in Childhood and Adolescents: Summary Statement of the GH Research Society"], разработанного международным Научным Обществом по изучению Гормона Роста (Growth Hormone Research Society, GRS) в октябре 1999 г. и опубликованного в 2000 г.; 2. «Критическая Оценка Безопасности Применения Рекомбинантного Гормона Роста Человека: Заключение Научного Общества по Изучению Гормона Роста, 2000» [Critical Evaluation of the Safety of Recombinant Human Growth Hormone Administration: Statement from the Growth Hormone Research Society, 2000], опубликованного в 2001 г.; 3. «Рекомендации Американской Ассоциации Клинических Эндокринологов по Использованию Гормона Роста у Взрослых и Детей, редакция 2003» ["AACE Medical Guidelines for Clinical Practice for Growth Hormone Use in Adults and Children. 2003 Update"]

В Российской Федерации по состоянию на март 2005 г. зарегистрированы следующие препараты рекомбинантного ГР: Генотропин (Пфайзер, США), Нордитропин и Нордитропин Симплекс (Ново Нордиск, Дания), Хуматроп (Эли Лили, США), Сайзен (Арес-Сероно, Швейцария). Все эти препараты имеют одинаковую ростстимулирующую активность и вводятся мультидозными шприц-ручками соответствующих фирм-производителей.

Классификация

Различают тотальный и парциальный дефицит ГР; изолированный, или сочетанный с дефицитом других тропных гормонов аденогипофиза (множественный дефицит гормонов аденогипофиза, МДГА); врожденный и приобретенный; идиопатический и органический. Врожденный гипопитуитаризм (ГП) имеет место у детей с патологией генов; может быть составной частью «синдромов дефекта среднего мозга». Причиной приобретенного ГП являются опухоли центральной нервной системы, из них наиболее частая краниофарингиома; облучение головы и шеи по поводу злокачественных опухолей; химиотерапия; инфекционные заболевания мозга (энцефалит, менингит); токсоплазмоз; сосудистая патология (аневризмы сосудов в гипоталамо-гипофизарной области) и др.

Диагностика соматотропной недостаточности

При исключении других причин низкорослости (врожденный гипотиреоз, синдромальная низкорослость [обязательно исследование кариотипа у всех девочек с ростом < -2 SDS, вне зависимости от наличия или отсутствия фенотипа синдрома Шерешевского-Тернера], врожденные системные заболевания скелета, депривационный нанизм, тяжелая соматическая патология и др.):


Антропометрия

       Дефицит роста:  рост <-2.0 SDS для хронологического возраста  и  пола,  при
пропорциональном телосложении;

       Замедление скорости роста: < -1.0 SD от популяционной средней;

У  детей  с  приобретенными  формами  дефицита  ГР  (опухоли  ЦНС)  и ГР-опосредованными гипогликемиями может отсутствовать задержка роста < -2 SD.

Костный возраст

•  Задержка костного созревания на 2 и более года от хронологического.

Магнитно-резонансная томография головного мозга

•  Проводится до ГР-стимулирующих проб при подозрении на объемный процесс
головного мозга,  в остальных случаях   после гормональной  верификации
соматотропной недостаточности.

ГР-стимулирующие пробы

       Однократное измерение базального уровня ГР в крови не имеет диагностического
значения.

       Диагностический уровень пика ГР в крови составляет менее 10 нг/мл; тотальный
дефицит ГР: до 7 нг/мл, парциальный дефицит ГР: 7-10 нг/мл.

       Для провокационных проб используются клофелин, инсулин, L-ДОПА, аргинин.
В качестве первой пробы  используется  клофелин. Точки забора  проб крови:
клофелин, L-ДОПА: О, 30, 60, 90, 1 20 мин; инсулин, аргинин: 0, 1 5, 30, 45, 60, 90,
1 20
мин. Все модифицированные тесты (2-3 точки) не являются достоверными.

       У детей младшего возраста (до 5 лет) следует избегать пробы с инсулином, при
необходимости ее проведения доза инсулина составляет 0.05-0.07 ЕД/кг. Проба с
инсулином противопоказана при выраженной гипогликемии (базальный уровень
сахара крови < 3 ммол/л), эпилепсии, и/или лечении ее в анамнезе, текущей
терапии противоэпилептическими препаратами, патологии сердца.

       При выявлении на первой пробе пика выброса ГР > 10 нг/мл вторая проба не
проводится, диагноз дефицита ГР исключается.

       Тесты на стимуляцию ГР проводятся в стационаре, после ночного голодания, по
стандартному протоколу, обученным персоналом, в присутствии врача.

Один ГР-стимулирующий тест является достаточным при:

       Сочетании значительного дефицита роста  (< -3 SDS)  и низкого уровня  ИРФ-1
в крови;

       Множественном дефиците гормонов аденогипофиза;

       Патологии центральной нервной системы по данным МРТ: триада (гипоплазия
аденогипофиза/эктопия нейрогипофиза/аплазия гипофизарной ножки).

ГР-стимулирующий тест можно отложить при:

• Возрасте ребенка младше 3 лет, с гипогликемиями и симптоматикой МДГА.

ГР-стимулирующие тесты можно не проводить при:

• Наличии в анамнезе операции по поводу краниофарингиомы;


Базальные уровни гормонов в крови

       Низкие уровни ИРФ-1 и ИРФСБ-3 (< -2 SDS для хронологического возраста и пола),
в совокупности с ГР-стимулирующими тестами, подтверждают дефицит ГР, при
исключении других причин низких значений данных показателей.  Нормальные
значения ИРФ-1 и ИРФСБ-3 не исключают наличие соматотропной недостаточности.

       ТТГ, свободный Т4, пролактин, кортизол. При вторичном (центральном) гипотиреозе
может быть умеренное (не выше 7 мЕд/л) повышение уровня ТТГ

Лечение соматотропной недостаточности

Дозировка

Доза ГР при соматотропной недостаточности у детей и подростков составляет О.ОЗЗ мг/кг/сутки (0.1 ME/кг/сутки). У детей, имеющих дефицит роста при вступлении в пубертат, возможно увеличение дозы до 0.045-0.05 мг/кг/сутки.

ГР вводится подкожно, ежедневно, перед сном, с использованием мультидозных шприц-ручек.

Противопоказания

Применение ГР противопоказано при:

       Закрытых зонах роста (в заместительных дозах);

       Наличии активных злокачественных новообразований, при прогрессирующем росте
интракраниальных опухолей;

       Гиперчувствительности к любым составляющим препарата или растворителя.

До начала назначения ГР интракраниальные опухоли должны быть инактивированы, а противоопухолевая терапия завершена. Отсутствие роста внутричерепной опухоли или ее реци­дива должно быть документировано в течение 6-12 месяцев до начала лечения ГР (доброка­чественная опухоль), или 24 месяцев (злокачественная опухоль). Дети после операций по поводу опухолей мозга, получающие ГР, должны наблюдаться совместно с онкологом и нейрохирургом.

Сроки прекращения терапии

Ростстимулирующая терапия ГР продолжается до достижения конечного роста, или до закрытия эпифизарных зон роста.

Терапия ГР прекращается при:

       достижении скорости роста менее 2 см/год на фоне лечения ГР;

       достижении костного возраста 14-15 лет у девочек и 16-17 лет у мальчиков;

       достижении социально-приемлемого роста; девочки: 155-160 см, мальчики: 165-
170
см.

При наличии гипопитуитаризма необходимо замещение соответствующих тройных функций гипофиза. Заместительная терапия включает L-тироксин при вторичном гипотиреозе, гидрокортизон (кортеф) при вторичном гипокортицизме, половые стероиды при гипогонадизме и минирин при несахарном диабете. Заместительная терапия гипогонадизма начинается по достижении костного возраста 1 2 лет у девочек и 14 лет у мальчиков.

Мониторинг

Мониторинг детей и подростков с соматотропной недостаточностью, получающих лечение  ГР, должен  осуществляться  регулярно педиатром-эндокринологом  по месту


жительства. Кратность осмотра врача - 1 раз в 3 месяца (в начале терапии), затем - 1 раз в б месяцев. Основными параметрами мониторинга являются: (1) определение ростового ответа на лечение ГР; (2) коррекция дозы ГР; (3) оценка побочных эффектов.

Антропометрия. Антропометрические параметры мониторинга включают определение ростового ответа на лечение ГР: (1) увеличение абсолютных показателей роста; (2) динамика скорости роста.

Гормональный статус. Гормональный мониторинг включает контроль уровней свободного Т4, кортизола (до начала терапии глюкокортикоидами), ЛГ, ФСГ, половых стероидов (по достижении пубертатных значений костного возраста) и ИРФ-1 в крови.

Окулист. Консультация окулиста с осмотром глазного дна показана до и в процессе лечения ГР у всех детей. При появлении симптомов доброкачественной внутричерепной гипертензии (головная боль, тошнота, рвота, нарушение зрения) консультация окулиста проводится внепланово, с последующей консультацией невропатолога по показаниям.

Костный возраст. Мониторинг костного возраста (1 раз в год) используется для определения остающегося ростового потенциала до достижения пациентом конечного роста, и сроков начала заместительной терапии половыми стероидами при вторичном гипогонадизме.

Побочные эффекты

Многолетний отечественный и зарубежный опыт по изучению побочных эффектов применения рекомбинантного ГР у детей с дефицитом ГР показал безопасность данного лечения. Выраженные побочные эффекты на фоне лечения ГР у детей очень редки. Они включают отеки, артралгию, доброкачественную внутричерепную гипертензию, препубер-татную гинекомастию. При развитии побочных явлений доза ГР может быть уменьшена (на 30-50%), либо временно прекращена, и через 2-4 недели возвращена к оптимальной.

При отсутствии других факторов риска нет никаких данных, что риск развития лейкемии, рецидива опухолей мозга, соскальзывания головки бедренной кости, или диабета повышен у детей, длительное время получающих ГР.

Ре-диагностика

По достижении конечного роста, пациенты должны подвергаться ре-диагностике для подтверждения диагноза соматотропной недостаточности. Ре-диагностику следует проводить после 1-3 месячного перерыва в лечении ГР. В ре-тестировании используется проба с инсулином; диагностический уровень ГР составляет менее 3 нг/мл. Ре-тест должен проводиться при адекватной заместительной терапии всех тропных функций гипофиза.

Не нуждаются в ре-диагностике пациенты с:

       Множественным дефицитом гормонов аденогипофиза;

       Приобретенными  гипоталамо-гипофизарными  повреждениями  вследствие
операций на гипофизе и облучением гипоталамо-гипофизарной области;

       Триадой  на  МРТ  (гипоплазия  аденогипофиза/агенезия  гипофизарной
ножки
/эктопия нейрогипофиза);

       Дефектами генов системы «ГР-ИРФ-1».

В случае подтверждения дефицита ГР лечение ГР возобновляется в метаболических дозах, составляющих 0.003-0.01 мг/кг/сут, подкожно, ежедневно, под контролем уровня ИРФ-1 в крови. Данное лечение целесообразно для достижения нормального пика костной массы и компенсации метаболических нарушений, обусловленных дефицитом гормона роста.

 


Рейтинг@Mail.ru