на нашем сайте:


 


Артериальная гипертония при метаболическом синдроме: патогенез, основы терапии

В.С.Задионченко, Т.В.Адашева, О.Ю.Демичева, А.В.Ромашкин, Л.В.Заседателева

Московский государственный медико-стоматологический университет, Городская клиническая больница №11, Москва

 

В 1988 г. G.Reaven под названием “синдром Х” описал симптомокомплекс, включающий гиперинсулинемию, нарушение толерантности к глюкозе, низкий уровень холестерина (ХС) липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) и артериальную гипертонию (АГ), впервые высказав предположение, что в основе всех этих изменений лежит инсулинорезистентность с компенсаторной гиперинсулинемией [1]. В 1989 г. J.Kaplan показал, что существенной составляющей “смертельного квартета” является абдоминальное ожирение. В 90-х годах M.Henefeld и W.Leonhardt предложили термин “метаболический синдром”, получивший в настоящее время наиболее широкое распространение среди клиницистов. Однако еще в 1948 г. известный клиницист Е.М.Тареев писал: “Представление о гипертонике наиболее часто ассоциируется с ожирелым гиперстеником с возможным нарушением белкового обмена, с засорением крови продуктами неполного метаморфоза – холестерином, мочевой кислотой...”. Таким образом, более 50 лет назад было практически сформулировано представление о метаболическом синдроме (МС). Распространенность этого симптомокомплекса приобретает характер эпидемии в некоторых странах, в том числе в России, и достигает 25–35% среди взрослого населения. В настоящее время только в русскоязычном Интернете можно найти более 20 тыс. ссылок на работы по данной проблеме [2].
   Из всех существующих диагностических критериев МС наиболее отвечающими клинической практике нам представляются рабочие критерии экспертов Национального института здоровья США (АТР III), представленные в табл. 1.
   При наличии 3 из приведенных критериев устанавливается диагноз МС. Недостатком данных рекомендаций представляется отсутствие обязательного проведения перорального теста на толерантность к глюкозе (ПТТГ) для верификации нарушений углеводного обмена, что может отсрочить своевременную постановку диагноза сахарного диабета (СД). Наличие даже одного из этих критериев является показанием для проведения ПТТГ и активного обследования для выявления других метаболических нарушений. Желательно, но трудно выполнимо в реальной клинической практике определение уровня инсулина для объективного подтверждения гиперинсулинизма и оценки степени инсулинорезистентности (ИР).

Патогенез
   
До настоящего времени дебатируется вопрос – что первично, ИР или абдоминальное ожирение. Приводятся аргументы в пользу обеих “первопричин”. Не исключено, что каждая из них может самостоятельно запускать процесс формирования МС. В любом случае, в его развитии участвуют и ИР, и феномены, наблюдающиеся при избытке висцерального жира.
   ИР – это нарушение ответа инсулин-чувствительных тканей на воздействие инсулина. Сочетание наследственной предрасположенности к ИР и воздействие внешних факторов (переедание, гиподинамия) приводят к образованию порочного круга, при котором для преодоления ИР нарастает гиперинсулинизм, что вызывает увеличение ожирения, повышая в свою очередь ИР. ИР – полигенная патология, в развитии которой могут иметь значение мутации генов субстрата инсулинового рецептора (IRS-1 и IRS-2), b3-адренорецепторов, разобщающего протеина (UCP-1), а также молекулярные дефекты белков сигнального пути инсулина (глюкозные транспортеры). Особую роль играет снижение чувствительности к инсулину в мышечной, жировой и печеночной ткани, а также в надпочечниках. В миоцитах нарушается поступление и утилизация глюкозы, в жировой ткани развивается резистентность к антилиполитическому действию инсулина. Интенсивный липолиз в висцеральных адипоцитах приводит к выделению большого количества свободных жирных кислот (СЖК) и глицерина в портальный кровоток. Поступая в печень, СЖК, с одной стороны, становятся субстратом для формирования атерогенных липопротеидов, с другой – препятствуют связыванию инсулина с гепатоцитом, потенцируя ИР. ИР гепатоцитов ведет к снижению синтеза гликогена, активации гликогенолиза и глюконеогенеза. Долгое время ИР компенсируется избыточной продукцией инсулина, поэтому нарушение гликемического контроля манифестирует не сразу. Но по мере истощения функции b-клеток поджелудочной железы, наступает декомпенсация углеводного обмена, сначала в виде нарушенной гликемии натощак, нарушенной толерантности к глюкозе (НТГ), а затем и СД типа 2 [3–5].
   С другой стороны, в развитии и прогрессировании ИР важную роль играет жировая ткань абдоминальной области.
   Висцеральная жировая ткань в отличие от подкожной богаче кровоснабжается и иннервируется, имеет большую плотность b3-адренорецепторов, кортикостероидных и андрогенных рецепторов и меньшую плотность инсулиновых и b2-рецепторов; кроме того, она располагается в непосредственной близости от портальной системы. Особенность висцеральных адипоцитов – высокая чувствительность к липолитическому действию катехоламинов и низкая – к антилиполитическому действию инсулина. Висцеральная жировая ткань метаболически чрезвычайно активна и является по сути эндокринным органом, обладая эндо-, ауто- и паракринными функциями. Помимо веществ, непосредственно регулирующих липидный обмен, жировая клетка продуцирует эстрогены, цитокины, ангиотензиноген, ингибитор активатора плазминогена-1, липопротеинлипазу, адипсин, адинопектин, интерлейкин-6, фактор некроза опухолей-a (ФНО-a), трансформирующий ростовый фактор В, лептин и др. Показано, что ФНО-a способен воздействовать на инсулиновый рецептор и транспортеры глюкозы, потенцируя ИР, и стимулировать секрецию лептина. Лептин (“голос жировой ткани”) регулирует пищевое поведение, воздействуя на гипоталамический центр насыщения; повышает тонус симпатической нервной системы; усиливает термогенез в адипоцитах; подавляет синтез инсулина; воздействует на инсулиновый рецептор клетки, снижая транспорт глюкозы. При ожирении наблюдается лептинорезистентность. Полагают, что гиперлептинемия оказывает стимулирующее действие на некоторые гипоталамические рилизинг-факторы (РФ), в частности на АКТГ-РФ. Так, при МС часто отмечается легкий гиперкортицизм, который играет определенную роль в патогенезе МС [6, 7].
   Существуют многочисленные исследования, изучающие тонкие механизмы влияния ИР и гиперинсулинемии на уровень артериального давления (АД).
   В норме инсулин обладает сосудистым протективным эффектом за счет активации фосфатидил-3-киназы в эндотелиальных клетках и микрососудах, что приводит к экспрессии гена эндотелиальной оксид азота (NO)-синтазы, высвобождению NO эндотелиальными клетками и инсулинобусловленной вазодилатации. У здоровых людей введение физиологических доз инсулина вызывает вазодилатацию. Однако при хронической гиперинсулинемии и ИР запускаются патофизиологические механизмы, приводящие к АГ.
   В настоящее время установлены следующие механизмы воздействия хронической гиперинсулинемии на АД:
   • стимуляция симпатоадреналовой системы (САС);
   • стимуляция ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС);
   • блокада трансмембранных ионообменных механизмов (Na+, К+ и Са2+-зависимой аденозинтрифосфатазы) с повышением содержания внутриклеточного Na+ и Са2+, уменьшением К+, что ведет к увеличению чувствительности сосудистой стенки к прессорным воздействиям;
   • повышение реабсорбции Na+ в проксимальных и дистальных канальцах нефрона, задержка Na+ и Са2+ в стенке сосудов с повышением их чувствительности к прессорным воздействиям;
   • стимуляция пролиферации гладкомышечных клеток сосудистой стенки (сужение артериол и увеличение сосудистого сопротивления).
   Инсулин принимает участие в регуляции активности симпатической нервной системы в ответ на прием пищи. В экспериментальных работах установлено, что при голодании активность САС снижается, а при потреблении пищи повышается. Таким образом, осуществляется регуляция расхода энергии: повышение симпатически обусловленных энерготрат при переедании и снижение расхода калорий в период голодания. Этот механизм способствует сохранению стабильной массы тела, основополагающая роль инсулина в этом процессе не вызывает сомнения.
   Предполагается, что инсулин, проходя через гематоэнцефалический барьер, стимулирует захват глюкозы в регуляторных клетках, связанных с вентромедиальными ядрами гипоталамуса. Это уменьшает их тормозное влияние на центры симпатической нервной системы ствола мозга и приводит к увеличению активности центральной симпатической нервной системы. В физиологических условиях этот механизм является регуляторным, при гиперинсулинемии же приводит к стойкой активации САС и стабилизации АГ. Кроме того, в настоящее время активно обсуждаются лептинзависимые механизмы гиперсимпатикотонии [8].
   Повышение активности центральных отделов САС приводит к периферической гиперсимпатикотонии. В почках активация b-рецепторов ЮГА сопровождается выработкой ренина, усиливается задержка натрия и жидкости. Постоянная гиперсимпатикотония способствует нарушению микроциркуляторного русла в скелетных мышцах вначале с физиологической разреженностью микрососудов, а затем и с морфологическим изменением в виде снижения количества функционирующих капилляров. Уменьшение числа адекватно кровоснабжаемых миоцитов, которые являются главным потребителем глюкозы в организме, ведет к нарастанию ИР и гиперинсулинемии. Таким образом, порочный круг замыкается [9].
   Инсулин через митоген-активированную протеинкиназу содействует повреждающим сосудистым эффектам за счет стимуляции различных факторов роста (тромбоцитарный фактор роста, инсулиноподобный фактор роста, трансформирующий фактор роста Р, фактор роста фибробластов и др.), что ведет к пролиферации и миграции гладкомышечных клеток, пролиферации фибробластов сосудистой стенки, накоплению внеклеточного матрикса. Эти процессы вызывают ремоделирование сердечно-сосудистой системы, приводя к потере эластичности сосудистой стенки, нарушению микроциркуляции, прогрессированию атерогенеза и в конечном счете к росту сосудистого сопротивления и стабилизации АГ [10–14].

Таблица 1. Критерии МС

Компоненты

Критерии

АГ

і130/85 мм рт. ст.

Абдоминальное ожирение

ОТ/ОБ > 102 см для мужчин и

> 89 см для женщин

Дислипидемия

Триглицериды і1,69 ммоль/л;
ХС ЛПВП<1,04 ммоль/л для мужчин и <1,29 ммоль/л для женщин

Нарушения углеводного обмена

Глюкоза натощак і6,1 ммоль/л

Таблица 2. Влияние антигипертензивных препаратов на липидный и углеводный обмены

Класс препаратов

ХС

ХС ЛПНП

ХС ЛПВП

ТГ

Чувствительность к инсулину

Толерантность к глюкозе

Гликемия

Тиазидные диуретики

Петлевые диуретики

Индапамид

Спиронолактон

Неселективные b-адреноблокаторы

↔↑

Селективные b-адреноблокаторы

Антагонисты кальция

↔ ↓

↔ ↑

↑↔

↑↔

↓↔

Ингибиторы АПФ

↓ ↔

a1-Адреноблокаторы

↓ ↔

Блокаторы АТ1-рецепторов

Агонисты I1-имидазолиновых рецепторов

↓ ↔

Примечание. ↓ – снижение; ↑ – повышение; ↔ – нет эффекта.

   Некоторые авторы полагают, что нарушение функции эндотелия играет основную роль в патогенезе АГ, связанной с метаболическими нарушениями. У лиц с ИР и гиперинсулинемией наблюдается снижение реакции на вазодилатационное и усиление на вазоконстрикторное воздействие, что обусловлено снижением активности NO, уменьшением образования простациклина и увеличением продукции вазоконстрикторных субстанций (эндотелин-1, тромбоксан А2, простагландин F2). Немаловажное значение в формировании дисфункции эндотелия может иметь характерное для таких больных усиление оксидантного стресса. Таким образом, эндотелиальная функция является интегральным аспектом синдрома ИР и способствует ее усугублению, увеличению реактивности сосудов, формированию АГ, что ведет к кардиоваскулярным осложнениям [15–19].
   Дискутируется вопрос о причинно-следственных взаимосвязях синдрома ИР и эндотелиальной дисфункции. Согласно первой гипотезе дисфункция эндотелия вторична по отношению к ИР. Сторонники второй гипотезы утверждают, что эндотелиальная дисфункция является причиной развития ИР, так как при первичном поражении эндотелия происходит нарушение трансэпителиального транспорта инсулина. Несомненно, ИР и эндотелиальная дисфункция тесно связаны друг с другом и участвуют в формировании порочного круга, приводящего к метаболическим и кардиоваскулярным поражениям.
   С учетом всех рассмотренных аспектов должен формироваться терапевтический алгоритм патогенетического подхода к лечению МС.
   Комплекс лечения включает в себя следующие равнозначные позиции:
   • изменение образа жизни;
   • лечение ожирения;
   • лечение нарушений углеводного обмена;
   • лечение АГ;
   • лечение дислипидемии.
   При этом лечебные мероприятия организуются таким образом, чтобы они синергически взаимодействовали друг с другом и не вызывали побочных эффектов, затрудняющих лечение синдрома в целом. Так, например, нормализация гликемии не должна осуществляться за счет наращивания гиперинсулинизма, а гипотензивная и антидислипидемическая терапия не должны обладать диабетогенным действием.   

Изменение образа жизни
   
Модификация образа жизни – базис успешного лечения метаболического синдрома. В случае удачной реализации этой задачи осуществляется постоянное немедикаментозное терапевтическое воздействие на весь патогенетический механизм МС.
   Гиподинамия сопровождается снижением транслокации транспортеров глюкозы (GLUT-4) в мышечных клетках. Регулярные физические нагрузки важны для лечения ожирения, снижения гипергликемии, нормализации АД, профилактики ишемической болезни сердца. Сама по себе регулярная мышечная активность приводит к метаболическим изменениям, снижающим ИР.
   Достижение идеальной массы тела у больных с МС в большинстве случаев – нереальная цель. Однако стратегически не следует отказываться от нее, учитывая долгосрочное (пожизненное) лечение заболевания. Уменьшение массы тела на 10–15% от исходной уже дает выраженный терапевтический эффект за счет снижения висцерального жира и регресса системной гиперинсулинемии. Так, при снижении массы на 10 кг отмечается снижение общей смертности на 20%; снижение смертности от диабета на 30%; снижение систолического (САД) и диастолического (ДАД) АД на 10 мм рт. ст.; снижение гипергликемии натощак у 50% больных; увеличение ЛПВП на 8%; снижение триглицеридов на 30%.   

Лечение нарушений углеводного обмена
   
Лекарственные препараты, влияющие на углеводный обмен, в случае МС должны назначаться не только при наличии СД типа 2, но и при менее тяжелых, обратимых нарушениях углеводного обмена. Гиперинсулинемия требует агрессивной терапевтической тактики. Имеются данные о наличии осложнений, характерных для СД, уже на стадии нарушенной толерантности к глюкозе. Полагают, что это связано с частыми эпизодами постпрандиальной гипергликемии.
   Патогенетически обосновано применение препаратов, снижающих ИР, – бигуаниды (метформин); инсулин-сенситайзеры (глитазоны). К сожалению, пока не опубликованы результаты многоцентровых исследований по применению этих групп препаратов в целях профилактики развития СД типа 2.
   В настоящее время завершен и продолжается целый ряд исследований по раннему использованию сахароснижающих препаратов на этапе НТГ. Как показали результаты исследования STOP-NIDDM, лечение акарбозой значительно увеличило конверсию НТГ в состояние нормальной толерантности к глюкозе; прием акарбозы на 25% снижал риск развития СД. Исследуется возможность применения натеглинида (секретоген короткого действия) при НТГ у больных с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений (NAVIGATOR) и низких дозировок инсулина при НТГ и в дебюте СД типа 2 (ORIGIN).   

Лечение АГ
   
При подборе антигипертензивной терапии необходимо учитывать следующие особенности:
   • метаболические эффекты гипотензивных препаратов (влияние на липидный спектр, ИР, уровень глюкозы и мочевой кислоты);
   • необходимость более частого использования комбинированной терапии с воздействием на различные звенья патогенеза АГ, характерные для МС (INSIGHT);
   • при наличии СД типа 2 у пациентов с впервые выявленной АГ независимо от степени повышения АД необходимо начинать лечение гипотензивными препаратами (UKPSD, HOT);
   • целевой уровень АД при развитии СД типа 2 составляет <130/85 мм рт. ст.; при нарушении функции почек – <125/75 мм рт. ст.
   Идеальный антигипертензивный препарат в данной клинической ситуации должен обладать доказанным влиянием на конечные сердечно-сосудистые точки, не иметь отрицательных метаболических эффектов, воздействовать на патогенетические звенья АГ при ИР и обладать целым рядом протективных эффектов (кардио-, нефро-, вазопротекция) с благоприятным воздействием на эндотелиальную функцию, тромбоцитарно-сосудистый гемостаз и фибринолиз (табл. 2).

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента
   
Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) являются препаратами выбора в обсуждаемой клинической группе. Это связано, во-первых, с патогенетической обоснованностью их применения (активация РААС при ИР) и, во-вторых, с целым рядом преимуществ препаратов этого класса:
   • снижение ИР и улучшение гликемического контроля;
   • отсутствие отрицательного влияния на липидный и пуриновый обмены (FASET, ABCD, CAPPP, HOPE, UKPDS);
   • вазопротективное действие: регресс сосудистого ремоделирования; антиатеросклеротическое действие (SECURE-HOPE-substudy);
   • нефропротективное действие при диабетической и недиабетической нефропатии (FACET, MICRO- HOPE, REIN, EUCLID, AIPRI, BRILLIANT);
   • коррекция эндотелиальной дисфункции, благоприятное воздействие на тромбоцитарный гемостаз и фибринолиз:¤NO, ¤простациклина, Шэндотелина, ¤эндотелийзависимого фактора гиперполяризации, Шпрокоагулянтного потенциала, ¤тканевого активатора плазминогена, Шагрегации тромбоцитов (TREND).
   В целом ряде крупных многоцентровых исследований была доказана способность этих препаратов предупреждать сердечно-сосудистые осложнения (CAPPP, HOPE, UKPDS, STOP Hypertension 2, ALLHAT), в том числе и у больных СД типа 2. В исследовании HOPE продемонстрирована способность рамиприла снижать риск сердечно-сосудистых осложнений, которая не зависела от наличия или отсутствия АГ. Эти эффекты связывают с выраженными органопротективными и антисклеротическими свойствами, присущими этому классу препаратов.
   В многочисленных исследованиях доказано, что механизмы действия ангиотензина II обусловлены не только его вазоконстрикторным действием, но и целым рядом других эффектов: протромбогенные свойства, пролиферативное действие, индукция оксидантного стресса. Экспериментально подтверждено увеличение образования активных форм кислорода (супероксид анион) под действием ангиотензина II. Продукты оксидантного стресса снижают активность NO. Ангиотензин II во многом обладает противоположным действием по отношению к NO и в настоящее время признается его антагонистом. Ингибирование АПФ восстанавливает баланс между двумя вазоактивными системами: ангиотензин II и NO [20].
   Острые вазодилатационные эффекты, антипролиферативные, вазопротективные, антисклеротические свойства ингибиторов АПФ можно объяснить эндотелийзависимыми реакциями, связанными с предотвращением расщепления брадикинина. Брадикинин является мощным стимулятором высвобождения эндотелийзависимых расслабляющих факторов, таких как NO, фактор гиперполяризации и простациклин [21].
   В эксперименте и при эссенциальной гипертонии у человека доказано, что ингибиторы АПФ (каптоприл, эналаприл, лизиноприл, квинаприл и др.) улучшают ацетилхолинопосредованную и брадикининобусловленную дилатацию артерий различной локализации [22, 23].
   Лизиноприл является лизиновым дериватом эналаприла. В отличие от большинства ингибиторов АПФ лизиноприл не подвергается первичной биотрансформации для образования активных метаболитов, не содержит сульфгидрильной группы.
   Доказана его гипотензивная эффективность и безопасность у пациентов различных клинических групп, в том числе с метаболическими факторами риска. Так, в исследовании TROPHY препарат продемонстрировал преимущества в гипотензивной эффективности и безопасности перед гидрохлортиазидом [24–28].
   Кардио- и вазопротективные эффекты препарата были подтверждены на экспериментальных моделях и в клинических группах: регресс ремоделирования левого желудочка (снижение массы миокарда, уменьшение периваскулярного фиброза) [13–15], антиоксидантные свойства [16, 17], антитромботическая активность [18, 19], коррекция эндотелиальной дисфункции [20].
   В нашей клинике проведена оценка гипотензивной эффективности лизиноприла в суточной дозе 10 и 20 мг и его влияния на суточный ритм АД у пациентов с метаболическими факторами риска.
   В открытом исследовании приняли участие 27 больных АГ I и II степени с различным сочетанием метаболических факторов риска (повышение ХС липопротеидов низкой плотности – ЛПНП, гипертриглицеридемия, снижение ХС ЛПВП, абдоминальное ожирение, гиперурикемия, нарушение толерантности к углеводам, гипергликемия натощак). Полученные нами результаты продемонстрировали безопасность и эффективность монотерапии лизиноприлом у больных мягкой и умеренной АГ с метаболическими факторами риска. Терапия лизиноприлом в дозе 10–20 мг/сут привела к достоверному снижению САД и ДАД на 10,7 и 9,5% соответственно, величины и скорости утреннего подъема АД. Целевое АД достигнуто у 60% пациентов. Лизиноприл способствовал нормализации суточного профиля АД. Препарат не оказывал отрицательного влияния на углеводный, липидный и пуриновый обмены, повышал качество жизни, улучшал самочувствие больных. Лизиноприл хорошо переносится, редко вызывает нежелательные реакции и может быть использован для монотерапии у больных АГ I и II степени с метаболическими нарушениями.
   Таким образом, ингибиторы АПФ отвечают всем требованиям, предъявляемым к антигипертензивному препарату у пациентов с МС.
   b-Адреноблокаторы
   Назначение b-адреноблокаторов больным с МС имеет неоспоримое патогенетическое преимущество ввиду наличия гиперсимпатикотонии, механизмы которой обсуждались выше. Однако долгое время считалось, что эти препараты обладают целым рядом ограничений в этой клинической группе, а у пациентов с СД противопоказаны. Основанием для такой точки зрения являлись следующие механизмы действия b-адреноблокаторов:
   • увеличение ИР;
   • подавление секреции инсулина через воздействие на b2-рецепторы и снижение захвата глюкозы в периферических тканях;
   • маскировка симптомов гипогликемии;
   • негативное влияние на липидный спектр (повышение уровня липопротеидов низкой плотности и уменьшение ЛПВП, повышение триглицеридов).
   Однако последующие исследования показали безосновательность этих опасений. Так, в одном из основополагающих исследований по терапии СД типа 2 и АГ UKPDS было показано, что b1-селективный адреноблокатор атенолол и ингибитор АПФ каптоприл одинаково эффективны в снижении риска фатальных и нефатальных осложнений СД; смерти, связанной с диабетом; прогрессирования ретинопатии и сердечной недостаточности. В этом исследовании также не было зарегистрировано разницы в уровне гликозилированного гемоглобина, а также в количестве и (или) выраженности эпизодов гипогликемий в группах терапии атенололом и каптоприлом.
   Результаты UKPDS и других исследований доказали эффективность и безопасность применения селективных b-блокаторов у пациентов с метаболическими нарушениями и СД типа 2. Все неблагоприятные побочные эффекты в основном связаны с применением неселективных и низкоселективных b-адреноблокаторов. Это положение касается и влияния на липидный спектр.
   Таким образом, негативные эффекты b-адреноблокаторов на метаболические факторы риска преодолеваются при возрастании степени b1-селективности препаратов. Таким образом, у пациентов с МС необходимо применять высокоселективные b-адреноблокаторы (бетаксолол, бисопролол, небиволол) в составе комбинированной терапии и не использовать высокие дозы.   

Диуретики
   
Наряду с b-адреноблокаторами тиазидные и тиазидоподобные диуретики считаются препаратами первого ряда для длительной терапии больных неосложненной АГ. Недавно завершившееся исследование ALLHAT еще раз продемонстрировало эффективность диуретиков в предупреждении сердечно-сосудистых осложнений. Результаты этого исследования легли в основу рекомендаций JNC (ОНК-VII) США, 2003 г. – использование диуретиков в качестве препаратов выбора для начала терапии при неосложненой АГ [29]. Неоспоримым преимуществом этой группы препаратов является их дешевизна. У пациентов с МС диуретики являются средством патогенетической терапии ввиду имеющейся задержки натрия и гиперволемии под действием гиперинсулинемии. Однако, как и в случае с b-блокаторами, применение препаратов этой группы имеет целый ряд ограничений из-за развития побочных эффектов:
   • снижение чувствительности периферических тканей к инсулину с компенсаторной гиперинсулинемией;
   • повышение гликемии;
   • неблагоприятное влияние на липидный профиль (повышение содержания в крови триглицеридов, общего ХС, ХС ЛПНП);
   • нарушение обмена мочевой кислоты (гиперурикемия)
   • риск гипокалиемии, усугубляющей течение СД.
   Во многих многоцентровых проспективных исследованиях отмечена высокая частота развития СД у больных АГ при лечении тиазидными и тиазидоподобными диуретиками. Так, в исследовании INSIGHT у 5,6% больных на терапии диуретиками развился СД типа 2 (в группе нифедипина GITS – 4,3%); подагра на фоне терапии диуретиками также регистрировалась чаще (2,1%), в сравнении с антагонистом кальция (1,3%). В исследовании САРРР СД типа 2 в группе больных, получавших тиазидный диуретик, регистрировался на 21% чаще в сравнении с больными на терапии каптоприлом. Однако необходимо отметить, что описанные эффекты были дозозависимыми. Так, при использовании низких доз диуретиков (не более 25 мг хлорталидона и гидрохлортиазида в день) риск развития метаболических эффектов значительно снижается, что было подтверждено в исследовании SHEP, в котором была доказана эффективность и безопасность этих препаратов. Тиазидоподобный диуретик индапамид, сочетающий в себе свойства диуретика и вазодилататора, в меньшей степени влияет на метаболические факторы риска, что делает его препаратом выбора в данной клинической группе. Кроме того, доказано и нефропротективное действие индапамида у больных АГ и СД типа 2 (NESTOR).
   Таким образом, тиазидные и тиазидоподобные диуретики у пациентов с МС следует использовать в низких дозах под контролем показателей липидного, углеводного, пуринового обменов, в комбинации с препаратами, обладающими благоприятными метаболическими воздействиями (ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов к А2).
   Лечение АГ – длительный процесс, поэтому необходимо проведение более продолжительных исследований для выяснения, не повлияют ли неблагоприятные метаболические воздействия на увеличение числа сердечно-сосудистых осложнений у больных, принимающих диуретики.
   Антагонисты кальция
   В настоящее время подведен итог многолетней дискуссии об эффективности и безопасности антагонистов кальция. В многочисленных многоцентровых исследованиях доказано снижение риска сердечно-сосудистых осложнений (STOP-2, NORDIL, INSIGHT, VHAT, NICS-EH, HOT, ALLHAT) на фоне терапии этими препаратами. Они обладают целым рядом преимуществ, обосновывающих их применение у пациентов с МС:
   • снижение ИР, уменьшение базального и стимулированного глюкозой уровня инсулина;
   • отсутствие отрицательного воздействия на углеводный, липидный, пуриновый обмены;
   • вазопротективное действие: регресс сосудистого ремоделирования, антиатеросклеротическое действие (INSIGHT, MIDAS, ELSA);
   • нефропротективное действие (доказано для негидропиридиновых препаратов);
   • коррекция эндотелиальной дисфункции: увеличение NO за счет антиоксидантных механизмов (¤активности супероксиддисмутазы, Шразрушения NO), улучшение показателей тромбоцитарно-сосудистого и фибринолитического звеньев гемостаза (Шагрегации тромбоцитов, Ш тромбомодулина).
   Антагонисты кальция могут использоваться как препараты первого ряда в лечении АГ у пациентов с МС.
   Предпочтение необходимо отдавать препаратам длительного действия ввиду возможности короткодействующих антагонистов кальция в больших дозах увеличивать сердечно-сосудистые осложнения. Необходимо проведения многоцентровых исследований по изучению их влияния на метаболические процессы и прогноз у больных с МС.
   Блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов
   На современном этапе эта группа препаратов является одной из наиболее активно изучаемых.
   Снижение риска сердечно-сосудистых осложнений у больных с АГ на фоне лечения лозартаном было показано в исследовании LIFE. В подгруппе СД типа 2 в группе лозартана в сравнении с атенололом комбинированная конечная точка была ниже на 24%, а сердечно-сосудистая смертность – на 37%. Доказано нефропротективное действие для диабетической нефропатии при СД типа 2 (RENALL, IDNT, CALM). Кроме того, показана способность блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов снижать уровень мочевой кислоты (лозартан). Под действием препаратов этой группы корригируются эндотелиальная функция и гемостаз (Шпродукции свободных радикалов, ¤NO, Шагрегации тромбоцитов, Шингибитора активатора плазминогена, Шфактора Виллебранда, ¤простациклина).
   Влияние блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов на патогенетические звенья АГ при МС и отсутствие негативного воздействия на углеводный и липидный обмены делают эту группу препаратов перспективными у данной категории больных. В настоящее время проводится многоцентровое исследование по оценке влияния валсартана на сердечно-сосудистые осложнения у пациентов с нарушенной толерантностью к углеводам (NAVIGATOR). Дальнейшие исследования могут поставить их в один ряд с ингибиторами АПФ в терапии МС и АГ.
   a1-Адреноблокаторы
   До промежуточного анализа результатов исследования ALLHAT, в котором было объявлено об увеличении количества сердечно-сосудистых событий, в частности новых случаев сердечной недостаточности на фоне применения доксазозина, препараты этой группы рассматривались как одни из наиболее перспективных у пациентов с МС. Привлекательность a-адреноблокаторов связана с их способностью повышать чувствительность тканей к инсулину и, вследствие этого, улучшать гликемический контроль, корригировать липидный профиль, благоприятно воздействовать на гемостаз и эндотелиальную функцию. Хочется надеяться, что исследованием ALLHAT не закончится изучение этой группы препаратов, особенно анализируя недавний “ренессанс” антагонистов кальция.
   Однако на данном этапе a1-адреноблокаторы могут быть использованы лишь как дополнительные препараты в комбинированной терапии АГ, в том числе и при МС.
   Агонисты I1-имидазолиновых рецепторов
   Препараты этой группы занимают особое место в терапии МС из-за коррекции одного из основных звеньев патогенеза АГ – центральной гиперсимпатикотонии. Эти препараты, уменьшая центральную симпатическую импульсацию, приводят к повышению чувствительности периферических тканей к инсулину, улучшению гликемического контроля и снижению активности РААС.
   К сожалению, нет данных, основанных на принципах доказательной медицины, о влиянии агонистов I1-имидазолиновых рецепторов на прогноз у больных АГ, что не позволяет рекомендовать препараты этого класса в качестве средств первой линии в терапии АГ. Однако они с успехом могут быть использованы в комбинированной терапии.

Лечение дислипидемии

   В многоцентровых исследованиях показано влияние гипертриглицеридемии и гиперхолестеринемии на сердечно-сосудистые осложнения у больных СД типа 2 (MRFIT) и значение коррекции показателей липидного спектра в профилактике сердечно-сосудистых осложнений (4S, LIPID, CARE).
   Препаратами первого ряда в лечении дислипидемии у пациентов с МС, бесспорно, являются статины благодаря хорошей клинической эффективности (снижение ЛПНП на 25–61%, снижение триглицеридов) и хорошей переносимости. По результатам исследования HPS, лечение статинами должно рассматриваться как обязательное у больных СД типа 2, имеющих высокий риск сосудистых осложнений, независимо от исходного уровня ХС.
   При изолированной или значительной гипертриглицеридемии препаратами выбора являются фибраты, которые уступают статинам по влиянию на ЛПНП, хуже переносятся и имеют больший спектр лекарственных взаимодействий. В исследованиях DAIS и VA HIT было показано положительное влияние фибратов на сердечно-сосудисый риск при СД типа 2.

 

Ó "Consilium medicum" том 6, №9, 2004

 

 


Рейтинг@Mail.ru