на нашем сайте:


 


 

ПЕРВИЧНАЯ МЕДИКАМЕНТОЗНАЯ ТЕРАПИЯ АКРОМЕГАЛИИ

Michael С. Sheppard

Clinical Endocrinology 58: 387-399, 2003

В настоящее время получены убедительные данные, свидетельствующие о том, что рациональная комбинация хирургического лечения с эффективной медикаментозной терапией позволяет улучшить результаты лечения пациентов с акромегалией. Медикаментозная терапия у пациентов, не получавших хирургического лечения или облучения (терапия первой линии), позволяет добиться практически полной нормализации уровня GH/IGF-I и приводит к значительному сокращению размеров опухоли у большого количества больных.

ВВЕДЕНИЕ

За последние годы подход к лечению акромегалии претерпел драматические изменения. Это позволило получить ряд важных преимуществ. Два самых значительных из них это: во-первых, осознание того, что оптимизация терапии позволяет снизить смертность пациентов с акромегалией, и, во-вторых — разработка мощных ингибиторов секреции или действия GH, позволяющих получить эффект, сравнимый с эффектом традиционных методов - хирургии и облучения. Целью данного обзора является обсуждение возможной роли медикаментозной терапии у пациентов, не получавших предшествующего хирургического лечения или облучения. Данный вопрос необходимо обсуждать в контексте дефинитивной терапии, причин возникновения необходимости в такой терапии у некоторых пациентов, ее эффективности и вероятности получения ответа; факторов риска, а также, на основании приводимых в современной литературе клинических и биохимических параметров, активности заболевания.

КЛИНИЧЕСКИЕ ОСЛОЖНЕНИЯ АКРОМЕГАЛИИ

Акромегалия является результатом повышенной секреции гормона роста (GH) и вызываемого им повышения концентрации циркулирующего инсулиноподобного фактора роста-1 (IGF-I). Более чем у 98% пациентов данное состояние обусловлено опухолью гипофиза, секретирующей GH в больших количествах. Акромегалия относится к редким состояниям; заболеваемость составляет два — три случая на миллион населения в год, а распространенность 50 — 70 случаев на миллион. Это важный фактор, ограничивающий возможность проведения крупных клинических исследований. В целом можно сказать, что чем больше размер опухоли, тем больше она продуцирует GH, и тем меньше вероятность достижения адекватного контроля над уровнем гормонов. Опухоли больших размеров, распространяющиеся за пределы турецкого седла, чаще встречаются у пациентов молодого возраста, что указывает на агрессивный характер роста опухолей в данной подгруппе (Holdaway и Rajasoorya, 1999). GH-секретирующие опухоли также могут вырабатывать пролактин, и как самостоятельная подгруппа, они более чувствительны к действию агонистов допамина (Barkan, 1989; Abs с коллегами, 1998).
Клинические проявления акромегалии можно раз­делить на симптомы, обусловленные местным ростом опухоли с компрессией прилегающих тканей, такие как головная боль, сужение полей зрения, гипопитуатаризм; и на симптомы, обусловленные гиперсекрецией GH и IGF-I. Заболевание приводит к уменьшению продолжительности жизни и повышению уровня смертности в два-три раза. Повышение уровня смертности было продемонстрировано в нескольких серийных сообщениях. К главным причинам, обуславливающим повышение смертности, относятся: сердечно­сосудистые, цереброваскулярные и респираторные заболевания (Wright с коллегами, 1969, Alexander с коллегами 1980, Nabarro 1987, Bengtsson с коллегами 1988, Orme с коллегами 1998). Уровень общей заболеваемости, обусловленной осложнениями акромегалии, оценить намного сложнее. Важность разработки эффективных стратегий терапии иллюстрируется двумя основными клиническими последствиями отсутствия лечения при акромегалии - развитием сердечно сосудистых и злокачественных заболеваний.
Сердечно-сосудистые заболевания (гипертрофия левого желудочка, гипертензия и ишемическая болезнь сердца) являются наиболее значимыми клиническими последствиями акромегалии. С клинической точки зрения гипертрофия сердца является самым распространенным сердечно-сосудистым осложнением акромегалии (McGuffin с коллегами 1974). Известно, что возраст и стаж акромегалии являются главными факторами, предопределяющими развитие сердечно-сосудистых осложнений. Однако в недавно проведенных исследованиях было показано, что структурные изменения в сердце наблюдаются даже при краткосрочной экспозиции высоких концентраций GH (Fazio с коллегами 2000), и гипертрофия сердца была выявлена, по меньшей, мере, у 20% пациентов младше 30 лет с нормальным уровнем АД (Minniti с коллегами 1998). Как минимум, у одной трети пациентов развивается системная гипертензия, которая может усугублять развитие гипертрофии сердца (Lopez-Velasco с коллегами 1997). Причины развития кардиомиопатии у пациентов с акромегалией недостаточно понятны (Colao с коллегами 2001). Она может являться результатом прямого действия GH и IGF-I на кардиомиоциты и приводить к развитию гипертензии и апноэ во сне (Sleep apnoe). Также хорошо документировано нарушение сердечного ритма. По сравнению с общей популяцией, у пациентов с акромегалией чаще встречается пароксизмальная фибрилляция предсердий, пароксизмальная наджелудочковая тахикардия, синдром слабого водителя ритма, желудочковая тахикардия и блокада ножек пучка Гиса, и данные состояния усиливаются при физической нагрузке (Colao с коллегами 2001 а).
Взаимосвязь между акромегалией и риском развития злокачественных заболеваний остается противоречивой. Трудности в определении истинной распространенности неоплазий при данном заболевании отчасти объясняются редкостью акромегалии как таковой. В нескольких небольших исследованиях указывается на увеличение распространенности различных доброкачественных и злокачественных опухолей, однако в этих исследованиях не было показано увеличения смертности от злокачественных заболеваний. В ходе длительного наблюдения за группой из 166 пациентов с акромегалией Bengtsoon с коллегами (1988) выявили трехкратное повышение вторичной смерт­ности от злокачественных заболеваний. Среди различных опухолей, наиболее доказательно было повы­шение риска развития колоректального рака, что подтверждают многие клиницисты, указывающие на широкую распространенность данного осложнения акромегалии. Brunner с коллегами (1990) выявили четырехкратное увеличение частоты встречаемости не диагностированной карциномы толстой кишки у пациентов с акромегалией, и 29-кратное повышение у пациентов с акромегалией, имеющих положительный семейный анамнез в отношении карциномы толстого кишечника. Ron с коллегами (1991) проводили наблюдение за более чем 1.000 мужчинами с акромегалией в среднем в течение 8 лет от установления диагноза акромегалии, и выявили увеличение заболеваемости раком пищевода, желудка и толстой кишки. Jenkins и Besser (2001) сообщали, что при проведении колоноскопического обследования, аденокарцинома была обнаружена у 10 (6,5%) из 155 бессимптомных пациентов с акромегалией в возрасте старше 50 лет. При сравнении этих данных с опубликованной серией наблюдений за бессимптомными пациентами без акромегалии, относительный риск развития заболева­ния оказался увеличен в 6,68 — 18,3 раза. Однако, Renehan с коллегами (2000), проводя сравнение результатов Jenkins с коллегами (1997) с объединенными данными обследования, полученными из широкого спектра источников, пришли к заключению, что распространенность заболеваний толстого кишечника не отличается от таковой в обычной популяции в той же возрастной группе. Самое крупное ретроспективное исследование по определению уровня смертности и распространенности злокачественных заболеваний было выполнено Orme с коллегами в Англии на группе из 1.362 пациентов с акромегалией (1998). Смертность от рака толстой кишки оказалась в 2,5 раза выше, чем в общей популяции. Однако не было выявлено повышения частоты встречаемости орган специфичных злокачественных опухолей и уровня общей смертности от рака.
И, наоборот, при проведении анализа факторов, предопределяющих смертность при акромегалии, было выявлено, что примерно 60% пациентов с акромегалией погибает от сердечно-сосудистых заболеваний, 25% — от респираторных заболеваний и всего в 15% случаев смертельные исходы непосредственно обусловлены злокачественным заболеванием, что ниже, чем в общей популяции (Melmed, 2001). Определение распространенности клинически значимых неоплазий затруднено, по меньшей мере, двумя факторами. Во-первых, выявленное уменьшение продолжительности жизни вследствие сердечно-сосудистых и респираторных заболеваний, особенно в ранних исследованиях, может маскировать влияние опухолей, которые чаще развиваются в более позднем возрасте. Во-вторых, скрининг на предмет выявления опухолей у бессимптомных пациентов, требует четкого соответствия с контрольной группой, что обычно трудно выполнимо. Поскольку рак — это заболевание, более характерное для старшего возраста, существующая на сегодняшний день тенденция к улучшению выживаемости пациентов с акромегалией может привести к увеличению распространенности злокачественных заболеваний у этих пациентов в будущем. Для определения истинного показателя заболеваемости раком в данной популяции больных необходимо провести крупное мультицентровое эпидемиологическое исследование.
Складывается впечатление, что абсолютный уровень циркулирующего GH является главным и единственным фактором, влияющим на выживаемость вне зависимости от причины смерти. Очевидно, контроль над уровнем GH, гипертензией и сердечно-сосудистыми заболеваниями, является главной целью терапии больных с акромегалией, позволяющей улучшить уровень выживаемости этих пациентов.

ЦЕЛИ ТЕРАПИИ

Выбор метода лечения пациентов с акромегалией диктуется возрастом и общим состоянием пациента, тяжестью заболевания и его осложнениями, а также возможными осложнениями каждого метода терапии. Раньше лечение фокусировалось на устранении симптомов заболевания и элиминации или уменьшении симптомов, обусловленных опухолевой массой, и хирургическое лечение с или без облучения позволяло получить относительно удовлетворительные результаты. В настоящее время акцент сместился в сторону снижение высокого уровня смертности при данном заболевании. Таким образом, лечение пациентов с акромегалией должно преследовать следующие цели:
1. уменьшение или стабилизация размеров опухоли;
2. обратное развитие симптомов и признаков до мак­симально возможного уровня;
3. восстановление патологических биохимических параметров до уровня, позволяющего снизить повышенный уровень смертности;
4. профилактика рецидивов заболевания.
В идеале данные цели должны достигаться без ущерба для других гормонов гипофиза.
В последние годы подход к терапии акромегалии претерпел ряд изменений. Этому способствовало появление надежных методов определения уровня IGF-I, доказательство того, что хороший биохимический контроль позволяет снизить уровень смертности до уровня в обычной популяции, и появление новых фармакологических способов лечения акромегалии.
Повышение секреции GH и вызываемое этим повышение уровня IGF-I обладает негативным системным, метаболическим и, возможно, неопластическим эффектом. Это диктует необходимость разработки четких дефинитивных биохимических критериев контроля над акромегалией. Однако до настоящего времени имеющиеся литературные данные, касающиеся критериев биохимического контроля, весьма противоречивы (Sheppard, 1994). В большинстве опубликованных работ по хирургическому лечению, в качестве единственного биохимического критерия контроля над заболеванием, приводится уровень GH в плазме ниже 10 мЕд/л, или даже 20 мЕд/л. Данный уровень был выбран произвольно и не имеет под собой стати­стического обоснования. Ранние международные диагностические тестеры для определения уровня GH приготавливались из гипофиза и измерялись в МЕд на ампулу. Несмотря на то, что переводить концентрацию GH в единицы массы (мкг/л), когда диагностические тестеры калиброваны в других единицах активности, неправильно, в литературе приводится коэффициент пересчета, равный 2—2,5 (мкг/л на мЕд/л). В настоящее время рекомендуется калибровать диагностические тестеры в расчете на рекомбинантный соматотропин, что позволит аккуратно переводить результаты, полученные в массовых единицах в международные единицы (Wood, 2001). Поэтому в данном обзоре показатели GH приводится так, как приведено в публикациях, т. е. без пересчета.
После очевидно успешного хирургического удаления GH-секретирующих опухолей, ответ со стороны GH при динамическом наблюдении может оставаться патологическим, что свидетельствует о том, что причиной нарушения секреции GH и развития опухоли являются внутренние нарушения функции гипоталамуса, или неполное удаление опухоли. Более чем у 50% пациентов с уровнем GH < 10 мЕд/л сохранялся патологический ответ GH на глюкозу и TRH. В дальнейших исследованиях также было показано, что у некоторых пациентов с нормальным уровнем IGF-I после операции, сохранялось нарушение 24-часового уровня секреции GH, теста на толерантность к глюкозе (OGTTs) и TRH теста (Но с коллегами, 1994). Кроме того, Freda с коллегами (1998) показал, что у одной трети пациентов с нормальным уровнем IGF-I после операции, сохраняется постоянный патологический ответ на OGTTs по данным высокоточных методов анализа.
Определение уровня IGF-I в плазме может оказаться более точным и дешевым методом диагностики у пациентов после проведения терапии, и будет играть все большую роль при появлении антагонистов рецептора GH.
Можно согласиться, что биохимическими критериями «контроля» над акромегалией являются следующие параметры: нормальный уровень GH в плазме (хотя не ясно достаточно ли однократного анализа, или необходимы повторные анализы, а также не определен точный уровень), нормальный уровень IGF-I в плазме, сохранение нормального ответа (нормальный уровень угнетения GH в ответ на тест с глюкозой), исчезновение патологического ответа (TRH, GnRH) и восстановление нормального циркадного ритм секреции GH. Однако ни один из этих параметров нельзя исследовать в отдельности, и, кроме того, складывается впечатление, что важнее определить биохимические критерии безопасности, а не стремиться к восстановлению нормальной физиологии. Кроме того, даже явная нормализация секреции GH после успешного оперативного лечения, включая базальную и динамическую концентрацию GH и нормализацию уровня IGF-I в плазме, не может гарантировать сохранения контроля над заболеванием в течение длительного времени (Но с коллегами, 1994). Было предложено заменить понятие хирургического контроля или «излечения» на термин клиническая ремиссия.
Некоторые важные принципы изложены в матери­алах рабочего совещания 1999 года, созванного для разработки конценсусных дефинитивных критериев «контроля» при акромегалии (Guistina с коллегами, 2000). Под контролем понимают получение всех критериев возврата к нормальной секреции GH. Биохимическим эквивалентом данного состояния является возвращение уровня циркулирующего IGF-I к воз­растной норме и надир GH после проведения орального теста на толерантность к глюкозе менее 1 мкг/л. Внедрение любых новых терапевтических подходов к лечению акромегалии следует оценивать в соответствии с этими критериями.

Смертность и контроль над заболеванием
Несмотря на то, что влияние на сроки выживаемости и смертность требует более детального изучения, в настоящее время появляется все больше убедительных данных, свидетельствующих о том, что хороший биохимический контроль над гиперсекрецией GH, позволяет снизить смертность пациентов с акромегалией до уровня смертности в общей популяции.
Rajasoorya с коллегами (1994) проанализировали данные 151 пациента с акромегалией, включенного в Новозеландское исследование. Продолжительность жизни пациентов с акромегалией оказалась на 10 лет меньше, чем в общей популяции. Анализ факторов предрасположенности выявил, что следующие факторы оказывают влияние на смертность: последнее имеющееся значение GH после терапии, наличие гипертензии или сердечнососудистого заболевания и длительность симптомов до установления диагноза. Мультивариантный анализ, проведенный в данной когорте, продемонстрировал, что последнее значение GH (не в момент установления диагноза) значительно влияет на выживаемость. Между умершими или живыми пациентами были выявлены значительные различия в последнем известном уровне GH (33 по сравнению с 4 мкг/л). Bates с коллегами (1993) проанализировали данные 79 пациентов с акромегалией, полученные за 20 лет наблюдения, и выявили 2—3 кратное повышение уровня смертности этих пациентов по сравнению с общей популяцией. В этом исследовании было впервые показано, что снижение уровня GH после терапии до 5 мкг/л и меньше способствует снижению уровня смертности у этих больных до уровня в общей популяции. В мультицентровом ретроспективном исследовании, проведенном на когорте из 1.362 пациентов с акромегалией, выполненном Orme с коллегами (1998), было показано, что высокий уровень GH после терапии ассоциирован с повышением уровня общей смертности и уровня смертности от рака толстой кишки, сердечно-сосудистых заболеваний и других злокачественных заболеваний. Если уровень GH после терапии был менее 5 мЕд/л, общий уровень смертности не отличался от общей популяции.
В 1998 году в двух исследованиях, посвященных анализу результатов транссфеноидального оперативного лечения большой группы больных, были получены важные данные, касающиеся контроля и исхода заболевания.
Swearingen с коллегами (1998) провел ретроспек­тивный анализ 162 пациентов, которым было выполнено транссфеноидальное хирургическое лечение в Массачусетсе. В данном исследовании использовались следующие критерии контроля: нормальный уровень IGF-I, угнетение GH < 2 мкг/л после OGTT теста и/или уровень GH < 2,5 мкг/л. Статистический анализ продемонстрировал, что при персистенции заболевания относительный риск смерти увеличен в 3,5 раза по сравнению с пациентами в ремиссии. При этом статистически достоверных различий уровня выживаемости между группой из 86 пациентов с контролем после оперативного лечения и совпадающей по полу и возрасту общей популяцией получено не было (стандартизированный коэффициент смертности, SMR 0,84). Риск смертности у пациентов с персистирующим активным заболеванием после безуспешной терапии по сравнению с общей популяцией, оказался повышенным (SMR 1,8).
Abosch с коллегами (1998) провели ретроспектив­ную оценку в группе из 254 пациентов с акромегалией, получивших транссфеноидальное оперативное лечение в Университете Калифорнии, Сан-Франциско. В отличие от 2,4—4,8-кратного увеличения уровня смертности в группе нелеченных пациентов с акромегалией, при снижении GH после операции < 5 мкг/л, уровень смертности пациентов не отличался от общей популяции, совпадающей по возрасту и полу.
В исследовании, выполненном в Бирмингеме, Англия, был проведен ретроспективный анализ 274 пациентов. Все пациенты были живы на 1 января 1980 года; количество пациентов-лет составило 3782 (Ayuk с коллегами, 2000). 37 пациентов умерло по сравнению с ожидаемым количеством в данной когорте 44,4, т. е. общий SMR составил 0,84 (доверительный интервал 0,61—1,16, не достоверно). В отличие от этого, в подгруппе пациентов с уровнем GH после терапии более 5 мЕд/л, уровень смертности оказался значительно повышен (Р<0,05). Отсутствие повышения общей смертности может объясняться тем, что у многих пациентов был получен уровень GH после терапии менее 5 мЕд/л.
В целом, в приведенных исследованиях были получены близкие результаты, которые четко свидетельствуют, что достижение ремиссия после успешного хирургического лечения или других видов терапии, способствует у этих пациентов снижению значительно увеличенного уровня смертности (Таблица 1).


Таблица 1. Влияние уровня GH/IHG-I на смертность при акромегалии.

Источник

Кол-во больных

Смертность

Связь с GH/IHG-I

Bates с кол. (1993)

79

SMR 2,7

SMR 1,42-GH<2,5 мкг/л

Rajasoorya с кол. (1994)

151

 

Смертность коррелирует с последним GH (Р<0,0001)

Orme с кол. (1998)

1362

SMR 2,5

SMR 1,2-GH<2,5 мкг/л

Aboshcmn. (1998)

254

29/214

SMR 1,0 (контроль) по сравнению с 3,1 GH>5 мкг/л

Swearingen с кол. (1998)

162

SMR 1,16

SMRO,86 (IGF-I норма), 1,8 (IGF-I высокий)

Ayuk с кол. (2000)

272

SMR     0,84

SMR повышен, если GH>5 мкг/л

Клиницисты должны принять во внимание, что сразу после установления диагноза этим пациентам следует назначать агрессивную терапию, направленную на нормализацию уровня GH.


Эффективно ли современное хирургическое лечение?
Большинство клиницистов сходятся во мнении, что наиболее экономичным методом выбора инициальной терапии, позволяющим получить быстрый эффект у большинства пациентов с акромегалией, является транссфеноидальная хирургия. В связи с этим встает вопрос об эффективности данного метода в отношении «желаемого» или «безопасного» уровня GH и IGF-I (в отличие от «излечения»). Большие размеры опухоли, а также распространенность опухоли и высокий предоперационный уровень GH являются главными факторами, предопределяющими неэффективность хирургического лечения. Примерно у 50% пациентов, с диаметром опухоли более 2 см и распространением за пределы турецкого седла, уровень GH после операции остается неприемлемо высоким (Ahmed с коллегами, 1999).
На сегодняшний день уровень GH считается единственным важнейшим фактором, предопределяющим смертность пациентов с акромегалией. Важно, что неточность биохимических критериев оценки (недостаточная чувствительность лабораторных методов определения GH или отсутствие информации относительно нормальных границ IGF-I) обуславливает неопределенность в имеющейся литературе в отношении зависимости между биохимическими критериями активности и уменьшением уровня заболеваемости и смертности. К сожалению, в большинстве ранних работ, а также в некоторых более поздних работах, проведенных на большом количестве пациентов, используется термин «излечение», которое определяется как GH<5 мкг/л или < 10 мЕд/л. Так, по данным неко­торых авторов (Clayton с коллегами, 1999) при GH = 10 мЕд/л, «излечение» составляет более 80%. Такие критерии не применимы в настоящее время.
Применение критериев успешного или «безопасного» хирургического лечения в различных центрах привело к различным результатам. В настоящее время становится все более очевидно, что успешный исход операции во многом зависит от мастерства и опыта хирурга. Yamada с коллегами (1996) сообщили, что положительный эффект от лечения оказался почти в два раза выше у пациентов, оперированных после 1997 года, когда пациентов с акромегалией оперировал один хирург, получивший специальную лицензию. И наоборот, Lissett с коллегами (1998) сообщил, что удовлетворительный уровень GH был получен лишь у 39% пациентов с микроаденомой, а положительный эффект от терапии был получен лишь 18% из 73 пациентов, оперированных между 1994 и 1997 годами, когда к операции было допущено девять хирургов. Подобным же образом, результаты терапии, по данным Jenkins с коллегами (1995), оказались очень низкими (33%), когда операции у пациентов с акромегалией проводились несколькими хирургами. В исследовании, проведенном группой из Бирмингема (Gittoes с коллегами, 1999), анализ протоколов операций выявил, что подавляющее количество пациентов оперировал один хирург. Операция была выполнена 66 пациентам и у 42 (64%) пациентов был получен хороший эффект (базальный уровень GH < 5 мЕд/л или надир GH<2 мЕд/л после OGTT) по сравнению с 26/78 пациентов (33%) в их предшествующем исследовании. Эффективность терапии у пациентов с микроаденомой (n=22) составила 86% и у пациентов с макроаденомой 52%. В этом исследовании было еще раз показано, что исход хирургического лечения при акромегалии лучше, если операция выполняется одним опытным хирургом, специализирующимся в данной области. В серии сообщений из Оксфорда, где операцию 139 пациентам выполнил один хирург (Ahmed с коллегами, 1999), ремиссия по данным GH (среднее значение GH<5 мЕд/л или надир GH<2 мЕд/л после OGTT), была получена у 91% пациентов с микроаденомой и у 46% пациентов с макроаденомой. Как и ожидалось, высокая квалификация хирурга положительно сказалась на результатах; уровень успеха терапии увеличился с 48% 15 лет назад до 74%, а при микроаденомах с 50% до 100% в настоящее время. Эти данные свидетельствуют о том, что важнейшим фактором успеха является наличие квалифицированного хирурга, специализирующего на операциях на гипофизе, и работающего в условиях специализированного центра. Это позволит не только улучшить результаты лечения пациентов, но и производит значительный экономический эффект, поскольку лишь немногим пациентам требуется дальнейшая терапия в виде облучения и/или длительной медикаментозной терапии для снижения уровня GH.
В последних исследованиях по хирургическому ле­чению используются более строгие критерии ремиссии. В исследовании, проведенном в Госпитале Массачусетса, 162 пациентам была выполнена транссфеноидальная операция (Swearingen с коллегами, 1998). Кри­териями «излечения» считалось нормализация уровня IGF-I, угнетение GH<2 мкг/л после OGTT и/или уро­вень GH<2,5 мкг/л. В соответствии с этими критериями уровень «излечения» при микроаденомах составил 91% и при макроаденомах 48%. Однако уровень рецидивов после операции в подгруппе пациентов, имевших критерии ремиссии после операции, составил 6% за 10 лет и 10% за 15 лет. Abosch с коллегами (1998) провел ретроспективную оценку результатов лечения 254 пациентов с акромегалией, получивших транссфеноидальную операцию в госпитале Калифорнийского Университета, Сан-Франциско. Через 30 дней после операции у 76% пациентов уровень GH был менее 5 мкг/л. При длительном наблюдении (не менее 2 лет) за пациентами в ремиссии, было выявлено, что уровень рецидивов в этой группе составил 7%.
В недавнем исследовании, проведенном в высоко специализированном нейрохирургическом отделении (Kreutzer с коллегами,2001), приводятся промежуточные результаты их работы в виде «современных результатов хирургического лечения с учетом современных критериев». В качестве критерия ремиссии проверялись три различных параметра: уровень GH после операции менее 2,5 мкг/л или меньше, надир GH после OGTT < 1 мкг/л, и нормальный уровень IGF-I в зависимости от пола и возраста. Эти новые, строгие критерии ремиссии акромегалии были приняты на Международной Конценсусной Конференции, прошедшей в 1999 году (Guistina с коллегами,2000). Была проведена ретроспективная оценка результатов лечения 57 пациентов с акромегалией. Ремиссия после хирургического лечения сохранялась в течение 1 года и более у66,7% 61,1% и 70,2% пациентов соответственно, по данным случайного определения уровня GH, надира GH и нормального уровня IGF-I. Размер опухоли (микроаденома против макроаденомы) был выделен лишь как пограничный фактор, влияющий на исход (Р=0,057). Авторы приходят к заключению, что транссфеноидальная хирургия является адекватным методом инициальной терапии для большинства пациентов с акромегалией, и что медикаментозная терапия может применяться в качестве адъювантной терапии. Однако необходимо отметить, что даже в таких высоко специализированных центрах, как этот, примерно у 30% пациентов не удается получить удовлетворительного биохимического ответа (Таблица 2).


Таблица 2. Анализ последних работ по хирургическому лечению и его результатам

Автор

Кол-во больных

Критерии

Микро­аденома (%)

Макро-Аденома (%)

Всего (%)

Abosch с кол. (1998)

254

GH<5 мкг/л

 

 

 

Swearingen с кол. (1998)

162

GH<2,5 мкг/л

91

48

57

OGTT<2 мкг/л

IGF-I — норма

Ahmed с кол. (1999)

139

GH<5 мЕд/л

91

46

76

Gittoes с кол. (1998)

66

GH<5 мЕд/л

86

52

64

OGTT<2 мЕд/л

Biermasz с кол. (2000)

59

GH<5 мкг/л

 

 

44-46

IGF-I — норма

Kreutzer с кол. (2001)

57

GH<2,5 мкг/л

 

 

61-70

OGTT<1 мкг/л

IGF-I — норма

В исследовании с большим сроком наблюдения, операции 59 пациентам были выполнены одним хирургом. Наблюдением за пациентами продолжалось в течение 10 лет (Biermasz с коллегами,2000). Были использованы следующие критерии ремиссии — уровень GH в плазме < 5 мкг/л, угнетение GH под действием глюко­зы и нормальный уровень IGF-I. Рецидив заболевания отмечался у 19% пациентов с ремиссией после опера­ции и 41% пациентов (24/49) находились в длительной ремиссии после хирургического лечения (10—22 года). Авторы приходят к заключению, что при долгосрочном наблюдении эффективность терапии оказалась значи­тельно ниже, чем при меньших сроках наблюдения, и что к хорошим результатам при относительно коротких сроках наблюдения, о которых сообщалось в других работах, следует относиться с осторожностью.
В заключении, транссфеноидальная хирургия должна выполняться опытным квалифицированным хирургом в условиях специализированного отделения. Тогда при условии применения строгих критериев от­вета на оперативное лечение (среднее GH<5 мЕд/л [<2 или <2,5 мкг/л], надир GH после OGTT < 1 мкг/л, IGF-I — норма), примерно у 80 — 90% пациентов с ми­кроаденомой и менее чем у 50% пациентов с макроаденомой может быть получен удовлетворительный биохимический контроль. Также следует отметить, что микроаденома встречается у 20-30% вновь диагностированных больных с акромегалией (Sheaves с коллегами, 1996).


Медикаментозная терапия акромегалии
Таким образом, стало понятно, что после инициального хирургического лечения большому количеству пациентов необходимо проведение дополнительной терапии, такой как облучение, аналоги соматостатина или агонисты допамина для устранения по­тенциально опасных признаков и симптомов заболевания и контроля уровня GH и IGF-I

Рисунок 1. - Алгоритм лечения акромегалии.
Агонисты допамина
Агонисты допамина, такие препараты как бромокриптин и каберголин применяются для лечения пациентов с акромегалией в течение нескольких лет, и хотя они приводят к снижению уровня GH, особенно у пациентов с опухолями, секретирующими и GH и пролактин, они редко позволяют добиться желаемого снижения GH, приведенного выше. Анализ литературных данных по 512 пациентам, получавшим бромкриптин, позволил выявить, что добиться снижения GH<5 мкг/л удалось менее чем у 20% пациентов (Jane и Barkan,1992). Каберголин оказался более эффективным. В самом крупном из опубликованных исследова­ний,64 пациента с акромегалией получали терапию в течение 3 — 40 месяцев в недельной дозировке 1,0 и 1,75 мг (Abs с коллегами, 1998). У 39% пациентов наблюдалось снижение уровня IGF-K300 мкг/л, а у 46% пациентов GH оказался < 2 мкг/л. У пациентов с опухолями, секретирующими пролактин, ответ оказался значительно лучше.
Аналоги соматостатина
Октреотид — это синтетический аналог соматостатина длительного действия (время полувыведения 80—100 минут по сравнению с эндогенным соматостатином,1-3 минуты). Впервые препарат стал применяться для лечения акромегалии в середине 80-х годов. Препарат вводят подкожно (п/к) три раза в день в дозах от 50 до 500 мкг. В крупных исследованиях, посвященных оценке эффективности октреотида в течение 6 месяцев, было показано, что препарат обеспечивает снижение уровня GH до 2,5 мкг/л в 22-45% слу­чаев (Sassolas с коллегами, 1990; Vance и Harris, 1991; Newman с коллегами, 1995).
Было показано, что в данных дозах препарат более эффективен при длительной инфузии, чем при быстром введении. Данная находка, а также неудобство трехкратного ежедневного введения способствовали разработке препаратов длительного действия. Сандостатин-LAR (Новартис, Швейцария) — это октреотид, инкорпорированный в микросферы из биорастворимого полимера, по аналогии с предшествующей этому препарату формой бромкриптина длительного действия (Парлодел-LAR). После внутримышечного введения Сандостатина-LAR, концентрация октреотида быстро нарастает благодаря высвобождению препарата с поверхности микросфер. Однако впоследствии концентрация препарата быстро падает и остается на низком уровне в течение следующих 7 дней после инъекции. Затем уровень октреотида снова начинает расти с 7 по 14 день и остается высоким в течение 28—42 дней. В исследованиях по определению доз препарата было показано, что для эффективного снижения уровня GH, Сандостатин-LAR следует вводить в дозах не менее 10-30 мг ежемесячно (Stewart с коллегами, 1995, Grass с коллегами 1996).
Было выполнено несколько исследований по оценке эффективности данной формы препарата (Stewart,2000). В самом крупном на сегодняшний день исследовании, Lancaranjan с коллегами (1999) сообщили результаты европейского мультицентрового исследования, проведенного на 128 пациентах с актив­ной акромегалией. Пациенты получали Сандостатин-LAR в дозах 10-30 мкг каждые 28 дней в течение 12 ме­сяцев. У всех больных на предшествующей терапии октреотидом п/к было получено снижение уровня GH<10 мкг/л. В целом в группе снижение среднего уровня GH<5 мкг/л отмечалось у 94% пациентов и до уровня <2 мкг/л у 56% пациентов. К концу исследования у 66% пациентов наблюдалась нормализация уровня IGF-I. Также отмечалось значительное уменьшение количества пациентов, страдающих от головных болей, повышенной утомляемости, болей в суставах и парестезии.
Ланреотид длительного действия (Соматулин, Ипсен, Франция) — это еще одна альтернативная депонированная форма аналогов соматостатина длительного действия. Препарат назначается в фиксированной дозе (30 мг в/м) через различные промежутки времени (14,10 или 7 дней). Было показано, что при применении в течение 6-12 месяцев, Ланреотид приводит к снижению GH<5 мкг/л примерно в 50% случаев. В Английском мультицентровом исследовании в течение 12 месяцев проводилось наблюдение за 56 пациентами (Suliman с коллегами, 1999). Было показано, что уровень GH снизился до значений < 2,5 мкг/л у 60% пациентов, получавших терапию в течение 48 недель, однако для достижения ответа примерно у 30% пациентов требовалось введение препарата каждые 10 дней, и еще у 30% пациентов — каждые 7 дней.
В 12-месячном мультицентровом исследовании, про­веденном во Франции (Chanson с коллегами,2000),58 пациентов с акромегалией получали ланреотид каждые 14 или 10 дней. К концу периода исследования у 41% пациентов концентрация GH оказалась < 2,5 мкг/л и у 41% уровень IGF-I оказался в пределах нормы. Ланреотид Аутогель (Ипсен, Франция) это новая форма Ланреотида длительного действия. Препарат вводится посредством глубокой подкожной инъекции. В недавно опубликованном исследовании, 107 пациентов получали три однократных введения Лан­реотида Аутогеля каждые 28 дней. Все пациенты получали предшествующую терапию ланреотидом в дозе 30 мг каждые 14,10 или 7 дней не менее 3 месяцев (Caron с коллегами, 2002). Средний уровень GH и IGF-1 оказался сравнимым в двух группах. Снижение уровня GH менее 2,5 мкг/л и нормализация уровня IGF-I (в зависимости от пола и возраста) было получено у 33% и 39% пациентов во время терапии Ланре­отидом в дозе 30 мг и Ланреотидом-Аутогелем, соответственно. Складывается впечатление, что данная новая форма лучше переносится больными, требующими длительной терапии аналогами соматостатина. Появились результаты длительного применения двух этих форм препаратов в исследованиях по при­менению Сандостатина-LAR и Ланреотида в течение не менее 12 месяцев. Flogstad с коллегами (1997) со­общил о снижении GH до уровня менее 2,5 мкг/л и нормализации уровня IGF-I у девяти из 14 пациентов с акромегалией, получавших 20,30 или 40 мг Сандостатина-LAR ежемесячно в течение 18 месяцев. В другом исследовании, где наблюдение за пациентами продолжалось в течение 3 лет (Davis с коллега­ми, 1998), у 50% пациентов GH уменьшился до значений менее 2,5 мкг/л и сохранялся на таком уровне в течение 3 лет исследования. Из 22 пациентов, получавших ланреотид в течение 3 лет, угнетение уровня GH<2,5 мкг/л наблюдалось в 27% случаев и норма­лизация IGF-I в 63% случаев (Caron с коллегами, 1997). Colao с коллегами (2001Ь) опубликовали результаты применения Сандостатина-LAR в течение 24 месяцев у 36 пациентов с активной акромегалией. При последнем обследовании контроль над ги­персекрецией GH (<2,5 мкг/л) сохранялся у 69,4% и нормализация уровня IGF-I была получена у 61,1 % пациентов. В Бельгийском исследовании,66 пациен­тов получали ланреотид в дозе 30 мг каждые 7—14 дней в течение 48 месяцев (Verhelst с коллегами, 2000). К концу периода исследования у 29 (44%) па­циентов уровень IGF-I находился в пределах нормы, и у 30 (45%) пациентов уровень GH был ниже 2,5 мкг/л. В работе Ayuk с коллегами (2002) опубли­кованы результаты применения депонированных форм аналогов соматостатина длительного действия, Сандостатина-LAR или Ланреотида, в среднем в течение 41 месяца (диапазон 12-89) у 22 пациентов (16 женщин). Через 12 месяцев терапии средний уровень GH в плазме снизился с 13,1 мкг/л до 3,2 мкг/л. Средний уровень GH в плазме на момент последнего
обследования составил 3,0 мкг/л. К 12 месяцам тера­пии у 46% пациентов уровень GH оказался менее 2 мкг/л, а к концу исследования этот показатель составил 36%. У 52% пациентов нормальный уровень IGF-I (в зависимости от пола и возраста) был получен к 12 месяцам терапии и у 67% к моменту последнего обследования.
В двух исследованиях, посвященных оценке биохимического ответа после отмены Сандостатина-LAR и Ланреотида, были продемонстрированы различия в профиле GH после отмены депонированных форм аналогов соматостатина. Stewart с коллегами (1999) исследовали 12 пациентов с акромегалией, получавших предшествующую терапию Сандостатином-LAR (каждые 28 или 42 дня в течение 12—36 месяцев). Пациенты проходили обследование 1 раз в месяц после отмены препарата. У некоторых пациентов сохранялось угнетение симптомов в течение, по меньшей мере, 8 недель, и у 5 пациентов сохранялось угнетение уровня GH. В исследовании Caron с коллегами (2000), контроль на терапии Ланреотидом длительного действия был получен у 51 пациента с акромегалией. Последующее наблюдение за этими пациентами после отмены препарата выявило, что средний уровень GH<2,5 мкг/л сохранялся у 32 пациентов в течение 28 дней после отмены. Эти данные имеют значение для определения статуса GH после отмены препарата, и, кроме того, свидетельствуют о возможности индивидуального подбора лекарственных режимов у некоторых пациентов с учетом частоты введений и дозы препарата, эффективности контроля и экономических параметров. Оба препарата нуждаются в дальнейших исследованиях.
Побочные эффекты
Широкое назначение аналогов соматостатина длительного действия на длительные периоды времени, продиктовало необходимость в определении профиля побочных эффектов. Побочные эффекты аналогов соматостатина включают в себя спастические боли в животе и диарею, однако обычно эти симптомы проходят самостоятельно. Так в исследовании Lancranjan с коллегами (1999), у 22% пациентов наблюдались транзиторные побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта (диарея, запор, боли в животе и метеоризм). Однако данные препараты могут вызывать и клинически значимые побочные эффекты. К ним относятся желче-каменная болезнь и нарушение метаболизма глюкозы.
Желче-каменная болезнь
Октреотид и Ланреотид замедляют опорожнение желчного пузыря, причем желче-каменная болезнь (как правило, бессимптомная) развивается у 10-20% пациентов. Кроме того, у 20% пациентов может образовываться «песок» в желчном пузыре. Некоторые ав­торы считают, что данное осложнение менее харак­терно для препаратов длительного действия (Turner и Wass, 2000), однако для доказательства необходимо
получить результаты более длительного наблюдения. В исследовании Lancranjan с коллегами (1999) при применении Сандостатина-LAR в течение 12 месяцев желче-каменная болезнь отмечалась у 6,3% пациентов и «песок» в желчном пузыре у 4,7% пациентов. Анализ результатов свидетельствует о том, что эти показатели очень близки к распространенности заболевания до начала терапии, что свидетельствует об отсутствии влияния Сандостатина-LAR на развитие желче-каменной болезни. Flogstad с коллегами (1997) сообщили, что асимптоматическая желче-каменная болезнь отмечалась лишь у одного из 14 пациентов, получавших терапию Сандостатином-LAR на протяжение 18 месяцев. В исследовании Davies с коллегами (1998) из восьми пациентов, получавших Сандостатин-LAR в течение 3 лет, у одного пациента появился «песок» в желчном пузыре, но не отмечалось эпизодов желче-каменной болезни. В исследовании Ayuk с коллегами (2002) из 22 пациентов, получавших Сандостатин-LAR или ланреотид в среднем в течение 41 месяца (диапазон 12-89 месяцев), у пяти пациентов отмеча­лось образование новых камней в желчном пузыре и лишь у одного из них отмечались клинические при­знаки холестаза. В исследовании Colao с коллегами (2001Ь) из 36 пациентов, получавших Сандостатин-LAR в течение 12-24 месяцев, асимптоматическая желче-каменная болезнь была зарегистрирована лишь у двух пациентов. Chanson с коллегами (2000) опубликовали результаты лечения 58 пациентов, получавших ланреотид в течение 12 месяцев. После исключения семи пациентов (12%), имевших желче-каменную болезнь до начала исследования, вновь диагностированная желче-каменная болезнь во время исследования отмечалась у 6 из 50 (12%) пациентов. В исследовании Verhelst с коллегами (2000) de novo эпизоды желче-каменной болезни отмечались двух из 66 пациентов, по­лучавших ланреотид в течение 48 месяцев. Одним из смущающих факторов в этих выкладках является сроки терапии аналогами соматостатина до включения в исследования, поэтому в данном случае речь идет о комплексном влиянии октреотида п/к, Сандо­статина-LAR и ланреотида.
Обмен глюкозы
В большинстве исследований не было выявлено значимого влияния на обмен глюкоза. Colao с коллегами (2001Ь) сообщали о легком, но статистически достоверном повышении уровня глюкозы после снижения уровня инсулина в плазме через 3 месяца терапии. Однако к концу 12—24-месячного периода терапии уровень глюкозы и инсулина в плазме не отличался от значений до начала терапии. У двух пациентов имелся инсулин-зависимый диабет на момент дебюта заболевания, однако после начала терапии потребность в инсулине снизилась. У шести пациентов наблюдалось нарушение переносимости глюкозы, и одному из них были назначены препараты, снижающие уровень глюкозы. Flogstag с коллегами (1997) сообщали о незначительных изменениях метаболизма глюкозы
(OGTT и HbAlc) у 14 пациентов, получавших Сандостатин-LAR в течение 18 месяцев. У восьми пациентов, получавших Сандостатин-LAR в течение 3 лет (Davies с коллегами, 1998) не наблюдалось изменений толерантности к глюкозе. В исследовании Ayuk с коллегами (2002) у 6 из 22 пациентов имелось нарушение толерантности глюкозы, и у двух — сахарный диабет. Через 12 месяцев терапии у трех пациентов наблюдалось нарушение толерантности глюкозы, у одного из которых развился сахарный диабет. И, наоборот, у пяти пациентов с нарушением толерантности к глюкозе обмен глюкозы нормализовался за время исследования. Guisti с коллегами (1996) сообщали о повышении уровня HbAlc через 6 месяцев терапии ланреотидом у семи из 49 пациентов с нормальным уровнем HbAlc до начала терапии. В исследовании Chanson с коллегами (2000), в группе пациентов, получавших ланреотид в течение 12 месяцев, на момент включения в исследования у 9 пациентов был сахарный диабет; у пяти из них не наблюдалось изменение уровня глюкозы в крови, у двух уровень глюкозы немного повысился и у двух уменьшился.
К факторам, определяющим наиболее адекватный метод медикаментозной терапии, относятся клинический ответ, биохимический ответ, профиль побочных эффектов и экономические параметры. Депонированные аналоги соматостатина, вводимые различными способами, обеспечивают близкий уровень супрессии секреции эндогенного GH и обладают сходным профилем побочных эффектов. Оба препарата обладают одинаковой, если не большей эффективностью по сравнению с октреотидом п/к и, безусловно, обладают преимуществом в режиме введения, благодаря чему вытесняют препараты, вводимые п/к 3 раза в день. В отношении специфических побочных эффектов, частота развития симптоматического холелитиаза у пациентов, получающих депонированные формы препаратов в течение длительного периода времени, остается низкой. Для исключения возможного развития непереносимости глюкозы необходимо проводить тщательный мониторинг уровня глюкозы у некоторых больных. Существующие на сегодняшний день биохимические и клинические данные поддерживают применение препаратов длительного действия.
Антагонисты рецепторов к GH
Пегвисомант - это новый аналог рецептора к GH, полученный генноинженерным способом, который в отличие от агонистов допамина и аналогов соматостатина, угнетает действие GH, а не его секрецию. GH проявляет свое действие после взаимодействия с экстрацеллюлярным компонентом своего рецептора (Utiger, 2000). Девять мутаций в аналоге GH, Пегвисоманте, позволили создать лиганд, обладающий повышенной чувствительностью к GH-связывающему домену 1 рецептора, и не связывающейся с доменом 2, что предотвращает димеризацию. Гликолизация способствует увеличению времени полувыведения препарата из циркуляции за счет уменьшения почечного
клиренса и кроме того, способствует уменьшению иммуногенности. В мультицентровом, плацебо контролированном исследовании, 12 пациентов с акромегалией получали Пегвисомант ежедневно в виде подкожных инъекций в течение 12 недель (Trainer с коллегами, 2000). У пациентов наблюдалось значительное улучшение со стороны симптомов заболевания, и у 89% пациентов отмечалась нормализация уровня IGF-I. В дополнительной фазе данного исследования 152 пациента получали терапию в среднем еще в течение 14 месяцев (Van der Lely с коллегами,2001). Данные свидетельствуют о том, что Пегвисомант обладает выраженной эффективностью и позволяет контролировать активность заболевания более чем у 90% пациентов, к нему не развивается привыкание, и препарат хорошо переносится (отказ от терапии 7,5%). Во время терапии концентрация GH повышалась почти в два раза, вероятно в результате падения концентрации IGF-I. Эпидемиологические данные свидетельствуют о том, что концентрация GH является единственным наиболее важным фактором, определяющим смертность у пациентов с акромегалией, однако тесное физиологическое взаимодействие между GH и IGF-I у пациентов с акромегалией указывает на то, что IGF-I можно использовать в качестве суррогатного маркера действия GH. Необходимо провести длительное проспективное исследование для определения безопасных границ уровня IGF-I у пациентов, получающих терапию Пегвисомантом.
Проведенные исследования не позволили ответить на вопрос о том, как повышенные концентрации GH влияют на рост опухоли. Не было отмечено значительных изменений размеров опухоли, однако 59% пациентов получали предшествующую лучевую терапию. Двум пациентам потребовалось проведение хирургического вмешательства из-за быстрого роста опухоли. На сегодняшний день складывается впечатление, что Пегвисомант следует применять для дос­тижения контроля над активностью заболевания у пациентов, получивших хирургическое лечение и особенно облучение с или без дополнительной меди­каментозной терапии (Но, 2001). Пациенты, не получившие облучения, должны тщательно мониторироваться на предмет роста опухоли. Поскольку действие препарата обусловлено в большей степени блокадой действия гормона, а не действием на опухоль, Пегвисомант вряд ли будет применяться в качестве инициальной терапии до получения результатов дли­тельного его применения.
Инициальная терапия
В нескольких исследованиях, в ходе которых вновь диагностированные пациенты получали октреотид п/к в течение короткого периода времени перед операцией, было показано снижение уровня GH и IGF-I и различный эффект на размеры опухоли. В исследованиях по депонированным формам аналогов соматостатина также было включено небольшое количество пациентов, не получавших хирургического лечения или облучения. В исследовании Newman с коллегами (1998), целью которого являлось определе­ние долгосрочной эффективности инициальной медикаментозной терапии октреотидом, эффект октреотида (вплоть до 5 лет) у 26 предварительно нелеченных пациентов с акромегалией (группа первичной терапии) оказался сравнимым с эффектом в группе из 81 пациента, получивших инициальное хирургическое лечение и/или облучение (группа вторичной терапии). Эти пациенты являлись частью мультицентрового исследования, проведенного в 1989 — 1995 годах, и две предшествующих работы были опубликованы по результатам, полученным в группе в целом (Ezzat с коллегами, 1992; Newman с коллегами 1995). При проведении длительной терапии в группе первичной терапии наблюдалось снижение среднего уровня GH с 32,7 до 6,0 мкг/л через 2 часа после инъекции, и данный показатель сохранялся на низком уровне в среднем в течение 24 месяцев (диапазон 3-60 месяцев). В группе вторичной медикаментозной терапии, средний уровень GH снизился с 30,2 до 5,6 мкг/л через 3 месяца и оставался на низком уровне на протяжении всего исследования. Средняя концент­рация IGF-I снизилась с 5,2 мЕд/л (группа первичной медикаментозной терапии) и с 4,7 мЕд/л (группа вторичной медикаментозной терапии) в среднем до 2,2 мЕд/л в обеих группах через 3 месяца и оставалась низкой. Уровень IGF-I снизился до нормы, по крайней мере, спустя полсрока исследования у 68% пациентов в группе первичной терапии и у 62% пациентов в группе вторичной терапии. Ответ на терапию констатировался при снижении уровня GH не менее чем на 2 СО ниже среднего базального уровня GH. Не было выявлено достоверных различий между группами первичной и вторичной терапии в проценте ответивших (70% по сравнению с 61%). Уменьшение выраженности головных болей, потливости, утомляемости и болей в суставах оказалось одинаковым в двух терапевтических группах.
Colao с коллегами (2001Ь) опубликовали результаты влияния 12-24-месячной терапии Сандостатином-LAR на гормональный профиль, размер опухоли и выраженность клинических симптомов заболевания у 36 пациентов с активной акромегалией. Так­же была проведена оценка различий между группами первичной терапии (de novo) и вторичной терапии, после проведения хирургического лечения. Включенные в данное исследование пациенты не получали предшествующей терапии аналогами соматостатина, за исключением короткого курса (< 3 месяцев) перед операцией. У двадцати одного пациента оперативное лечение не дало положительного эффекта. Единственным критерием исключения для вновь диагностированных пациентов являлось сужение полей зрения или другие неврологические симптомы, обусловленные опухолевой массой. На момент последнего обследования, контроль (< 2,5 мкг/л) над гиперсекрецией GH был достигнут у 69,4% пациентов и нормальный уровень IGF-I отмечался у 61,1% пациентов. Несмотря на то, что уровень GH у вновь диагностированных пациентов на момент включения в исследование был выше, чем у пациентов после оперативного лечения, конечный терапевтический эффект Сандостатина-LAR оказался одинаковым в обеих терапевтических группах. Степень супрессии GH и IGF-I оказалась одинаковой у вновь диагностированных пациентов и у больных после опера­ции, так надир GH составил 2,3 по сравнению с 2,2 мкг/л, надир IGF-I 323,1 по сравнению с 275,5 мкг/л, процент супрессии GH 92,7 по сравнению с 85,9% и процент супрессии IGF-I 57,4 по сравнению с 61,5%, и остаток GH 73,3% по сравнению с 76,2% и IGF-I 53,3 по сравнению с 71,4%. Авторы приходят к заключению, что длительная терапия Сандостатином-LAR позволяет эффективно контролировать уровень GH и IGF-I у 50-70% пациентов с акромегалией, как в качестве терапии первой линии, так и по­сле проведения оперативного лечения в качестве адьювантной терапии.
Ayuk с коллегами (2002) опубликовали свои данные, полученные на группе из 22 пациентов (16 женщин), получавших депонированные формы аналогов соматостатина, Сандостатин-LAR или ланреотид, в среднем в течение 41 месяца (диапазон 12-89 месяцев), включая 10 пациентов, получавших монотерапию аналогами соматостатина в качестве терапии первой линии. Из этих 10 пациентов, у шести была микроаденома и у одного «пустое турецкое седло». Средний уровень GH в плазме у пациентов из этой подгруппы через 12 месяцев составил 2,6 мкг/л и при последнем осмотре — 3,2 мкг/л. Средний уровень IGF-I в плазме снизился до 276,4 мкг/л через 12 месяцев и составлял 279,5 мкг/л при последнем визите. В подгруппе пациентов, получавших первичную медикаментозную терапию, уровень супрессии GH и IGF-I не отличался от уровня супрессии во всей группе. У 40% пациентов был получен контроль над GH и у 60% отмечалась нормализация уровня IGF-I. Между группами первичной и вторичной медикаментозной терапии не было выявлено статистически достоверных различий в базальном уровне GH и IGF-I через 12 месяцев терапии и при последнем визите. Авторы поддерживают точку зрения, что в подгруппе пациентов, у которых вероятность положительного эффекта от оперативного лечения мала, длительная терапия депонированными формами аналогов соматостатина является эффективным и безопасным методом первичной терапии, обеспечивающим отсутствие поражения опухолью зрения и других неврологических функций. Оценка эффективности и переносимости ланреотида в дозе 30 мг, назначаемого каждые 7—14 дней, была проведена на группе из 118 пациентов с акромегалией, получавших терапию в течение 24 месяцев (Bardelli с коллегами,2000). У 23 пациентов диагноз был поставлен впервые (de novo). Через 24 месяца терапии, контроль уровня GH (натощак < 7,5 мЕд/л, после нагрузки с глюкозой < 3,0 мЕд/л) и нор­мальный уровень IGF-I был получен у 64% и 78%
и у 51% и 79% пациентов, получивших оперативное лечение и вновь диагностированных, соответственно. Важнейшим недостатком этих работ является отсутствие данных на момент установления диагноза акромегалии, кроме данных при включении в исследование, и влияния предшествующего уменьшения размеров опухоли. Рекомендации относительно уменьшения размеров опухолевой массы, даже при ожидаемом отсутствии положительного эффекта от оперативного лечения, основываются на посыле, что эффект любой терапии зависит от уровня GH до начала терапии. В недавнем исследовании, проведенном на­шей группой (Ayuk с коллегами,2003), мы попытались ответить на некоторые из этих вопросов, главным образом о влиянии базального уровня GH и IGF-I в момент установления диагноза на ответ на терапию. Мы провели ретроспективный анализ данных по GH и IGF-I, полученных в ходе мультицентрового европейского исследования, в котором была проведена оценка биохимического ответа у пациентов после первичной или вторичной терапии Сандостатином-LAR в течение 12 месяцев. Уровень GH и IGF-I на момент установления диагноза использовался в качестве базальной величины с целью устранения одного элемента ошибки предварительного отбора. Данные по уровню GH были доступны у 91 пациента с акромегалией. Сандостатин-LAR назначался в качестве первичной терапии 34 из этих пациентов, и в качестве адьювантной терапии 57 пациентам (хирургическое лечение — 29 пациентов, облучение — 5 пациентов, хирургическое лечение + облучение — 23 пациента). В данной группе из 91 пациента, средний уровень GH в плазме снизился с 72,4 мЕд/л в момент диагностики до 4,5 мЕд/л через 12 месяцев терапии, и у 67% пациентов уровень GH в плазме был < 5 мЕд/л. В группе первичной медикаментозной терапии, через 12 месяцев терапии средний уровень GH в плазме снизился с 61,4 мЕд/л до 5,2 мЕд/л и в группе вторичной терапии с 79,0 мЕд/л до 4,1 мЕд/л. У 67 пациентов имелись данные по уровню IGF-I. Сандостатин-LAR в качестве первичной терапии получили 25 из этих пациентов и 42 пациента, в качестве адьювантной (оперативное лечение 26 пациентов, облучение 4 пациента и оперативное лечение + облучение 12 пациентов). Через 12 месяцев терапии средний уровень IGF-I в плазме снизился с 703 нг/мл до 395 нг/мл и у 72% пациентов был получен нормальный уровень IGF-I по полу и возрасту. Через 12 месяцев в группе первичной терапии средний уровень IGF-I в плазме снизился с 764 нг/мл до 414 нг/мл и в группе вторичной тера­пии с 666 нг/мл до 384 нг/мл. Не наблюдалось статистически значимых различий в уровне GH и IGF-I между группой первичной и вторичной терапии в мо­мент установления диагноза, перед началом терапии Сандостатином-LAR и через 12 месяцев терапии. Данное ретроспективное исследование продемонстрировало, что в группе пациентов со сходными уровнями GH и IGF-I в момент установления диагноза, Сандостатин-LAR одинаково эффективен как в качестве первичной терапии, так и у пациентов, получивших предшествующее хирургическое лечение или облучение (Таблица 3).
 

Таблица 3. Эффективность первичной медикаментозной терапии аналогами соматостатина.

Терапия

Кол-во de novo пациентов

Сроки терапии (мес.)

Контроль GH (%)

Нормальный уровень IGF-I (%)

Октреотид п/к (Newman с кол. 1998)

26

3-60

701

68

Сандостатин-LAR (Colao с кол.2001)

15

12-24

732

53

Сандостатин-LAR (Ayuk с кол. 2001)

10

12-89

603

60

Ланреотид (Baldelli с кол. 2000) Сандостатин-LAR (Ayuk с кол. 2001)

23

24

784

60

Ланреотид (Baldelli с кол. 2000) Сандостатин-LAR (Ayuk с кол. 2001)

34

12

675

72

Октреотид/Сандостатин (Bevan с кол. 2002)

27

12

735

53

1-GH 2 СО<базального уровня; 2-<2,5 мкг/л; 3-<2,0 мкг/л; 4-<7,5 мЕд/л; 5-<5 мЕд/л.
 

Возрастает интерес к использованию аналогов соматостатина с целью сокращения размеров GH-poдуцирующих опухолей, особенно в контексте предоперационного лечения. В данном смысле, применение аналогов соматостатина до операции может рассматриваться как вариант первичной терапии. В нескольких более ранних исследованиях было показано, что аналоги соматостатина способны приводить к не­которому уменьшению размера опухоли у больных с аденомами, секретирующими GH, причем выраженное влияние на размер опухоли было показано у 29—72% пациентов (Barkan с коллегами, 1988; Sassolas с коллегами 1990, Vance и Harris, 1991; Colao с коллегами 1997, Gillis с коллегами 1997). Степень уменьшения размеров опухоли варьировала от 20 до 100%, причем отмечалось уменьшение размеров опухоли как при микро-, так и при макроаденомах. Однако многие из этих пациентов получали предшествующее оперативное лечение или облучение, поэтому полный потенциал сокращающего действия остается неизвестным. В нескольких исследованиях по применению аналогов соматостатина в качестве первичной терапии, было показано уменьшение размера опухоли у вновь диагностированных пациентов, не получавших никакой предшествующей терапии. Впервые сокращение размеров опухоли при de novo диагностированной акромегалии было показано у двух пациентов, получавших октреотид в виде длительных подкожных инфузий (James с коллегами, 1989). Lundin с коллегами (1997) опубликовали ре­зультаты применения октреотида п/к у 17 вновь диагностированных пациентов, большинству из которых было выполнено ЯМР исследование. Несмотря на то, что среднее сокращение размеров опухоли составило 51% у 11 пациентов с читаемыми ЯМР данными, и у 67% пациентов средний уровень GH до уровня менее 10 мЕд/л, нормализация IGF-I наблюдалась лишь у 28% пациентов. В отличие от этого, по данным ретроспективного анализа данных ЯМР, выполненного Newman с коллегами (1998), только у 13 вновь диагностированных пациентов с акромегалией, получавших октреотид п/к, было показано уменьшение размеров опухоли более чем на 25%, при этом нормализация уровня IGF-I отмечалась у 68% из этих пациентов. Colao с коллегами (2001) опубликовали результаты лечения 36 пациентов с акромегалией, из которых у 15 пациентов акромегалия была диагностирована de novo. У всех вновь диагностированных пациентов было получено сокращение размеров опухоли (среднее сокращение на 53%, диапазон 18-100%), и у 53,3% пациентов, получавших депонированные формы в ка­честве первичной терапии отмечалось среднее — значительное сокращение объема опухоли (более 50%) через 12 месяцев терапии, с полным исчезновением опухоли у двух пациентов с микроаденомой на момент включения в исследование. У пациентов, получавших оперативное лечение, сокращение опухоли было менее выраженным. В исследовании Baldelli с коллегами (2000), пациенты получали ланреотид в дозе 30 мг в течение 24 месяцев. Сокращение размера опухоли было документировано у 5 из 23 вновь диагностированных пациентов (22%). Также было проведено исследование по оценке эффекта пролонгированной формы ланреотида в дозе 60 мг на группе из 21 пациента с акромегалией, у 8 из которых диагноз был установлен впервые (Cozzi с коллегами,2000). Пациенты получили 6 введений ланреотида с 28-дневным интервалом. GH оставался на уровне <2,5 мкг/л у 8 из 10 пациентов и IGF-I находился в пределах нормы у 11 из 11 пациентов, у которых эти показатели находились на данном уровне на фоне предшествующей терапии ланреотидом в дозе 30 мг в режиме 1 раз в 7—14 дней. Выраженное сокращение размеров опу­холи (на 23-64% по сравнению с базальным размером) наблюдалось у пяти пациентов. В Англии было выполнено проспективное исследование на группе из 27 пациентов с вновь диагностированной акромегалией (Bevan с коллегами,2002). В течение первых 24 недель пациенты получали октреотид п/к, и затем 15 пациентов продолжили 2 фазу исследования в ходе которой они получали Сандостатин-LAR в течение следующих 24 недель. К концу исследования у 73% пациентов средний уровень GH в плазме был < 5 мЕд/л и у 53% отмечалась нормализация уровня IGF-I. У 70% пациентов отмечалось сокращение размеров опухоли > 30%. У 29% пациентов были документированы все три этих критерия, однако в эту группу не вошел ни один пациент с уровнем GH < 50 мЕд/л до начала терапии. Авторы приходят к заключению, что первичная медикаментозная тера­пия октреотидом позволяет получить близкие к норме показатели GH/IGF-I и способсвует к уменьшению размеров опухоли у значительного количества пациентов с акромегалией.
Выводы и взгляд в будущее
Можно сделать следующие выводы:
1) Контроль гиперсекреции GH и, главным образом, над действием GH является важной задачей.
2) Препараты, угнетающие гиперсекрецию GH и его действие, клинически и биохимически эффективны.
3) Агрессивная терапия с целью нормализации уровня GH и/или IGF-I должна назначаться с момента установления диагноза с последующим длительным наблюдением за каждым пациентом.
4) У большого количества пациентов, получающих аналоги соматостатина, наблюдается уменьшение размеров опухоли.
5) Первичная медикаментозная терапия эффективна как при микро-, так и при макроаденомах. После проведения анализа данных исследований по применению аналогов соматостатина в качестве терапии первой линии осталось несколько вопросов. Включенные в данные исследования пациенты не были рандомизированы на группы первичной медикаментозной терапии аналогами соматостатина и оперативного лечения. Кроме того, в группах пациентов, получавших предшествующую терапию, больные, безусловно, были селектированы, поскольку были исключены пациенты с хорошим эффектом от оперативного лечения. Ограничена информация, касающаяся размеров опухоли и инвазивности. Не детализированы критерии отбора кандидатов для назначения октреотида, Сандостатина-LAR или ланреотида в качестве терапии первой линии. Ответ на октреотид в момент включения в исследование являлся одним из критериев включения, однако остается неясным, как это может влиять на результаты и интерпретацию данных. Положительный эффект частичной хирургической резекции опухолевой массы на исход и последующий ответ на медикаментозную терапию не дока­зан, хотя в цитируемых исследованиях, указывается, что это, возможно, не имеет большого значения. До тех пор, пока специфический положительный эффект частичного удаления GH-опухолей не будет доказан в контролированных исследованиях, данные о том, что терапия аналогами соматостатина одинаково эффективна как у непредлеченных, так и предлеченных пациентов позволяют считать, что первичная медикаментозная терапия аналогами соматостатина является столь же эффективной, как комбинация оперативного лечения или облучения с медикаментозной терапией. Если операция позволяет вылечить пациента, она безусловно обладает преимуществом перед медикаментозной терапией, поскольку позволяет получить моментальное снижение уровня GH и IGF-I, исчезновение симптомов и обеспечивает устранение первичной опухоли. Однако, если вероятность полного удаления опухоли мала (при макроаденомах или при инвазивной опухоли), и при отсутствии поражения зрения, имеющиеся на сегодняшний данные сви­детельствуют о том, что медикаментозная терапия биохимически и клинически столь же эффективна, как комбинация оперативного лечения с последующей терапией аналогами соматостатина.
В настоящее время назрела необходимость в оценке долгосрочной эффективности биохимического контроля для всех применяемых агентов, применимости IGF-I в качестве индикатора контроля над заболеванием и долгосрочной заболеваемости, смертности и качества жизни, влияния на размер опухоли и побочных эффектов медикаментозной терапии. Однако, главным вопросом остается влияние хирургического лечения у пациентов с макроаденомой с низкой вероятностью хорошего эффекта на эффективность медикаментозной терапии. В отношении микроаденом, когда вероятность успеха оперативного лечения велика, может ли длительная медикаментозная терапия обеспечить такие же клинические и биохимические результаты, если оперативное лечение нежелательно или не может быть выполнено в связи с любыми другими причинами? Кроме того, все больше внимания в настоящее время уделяется предпочтению пациентов в отношении выбора тактики терапии, сопутствующим осложнениям и экономическим показателям. Необходимо провести анализ стоимости и эффективности терапии для определения преимуществ в качестве жизни и дополнительных лет жизни с учетом качества жизни и стоимости потери трудоспособности, обусловленной данным заболеванием. У пациентов с хорошим контролем над заболеванием после операции, стоимость наблюдения включает в себя периодическое определение уровня GH и IGF-I, исследование функции передней доли гипофиза, офтальмологическое и ЯМР исследования. Пациенты с плохим уровнем контроля, должны проходить такое же обследование, и стоимость дополнительных нехирургических методов лечения, включая медикаментозную те­рапию и облучение, должна быть взвешена по отношению к клиническим результатам.
В настоящее время получено большое количество данных, свидетельствующих, что ранняя диагностика, высокая квалификация хирурга, мультидисциплинарный подход к лечению заболевания и эффективная медикаментозная терапия, применяемая в виде гибких и рациональных режимов, позволяют значительно улучшить клинический исход у пациентов с акромегалией. Применение первичной медикаментозной терапии у некоторых пациентов с акромегалией требует разработки индивидуального плана терапии с четкими клиническими и биохимическими критериями.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ.

1. Abosch, A., Tyrrell, J. В., Lamborn К. R., Hannegan, L. Т., Applebury, СВ. & Wilson, С. В. (1998) Transsphenoidal microsurgery for growth hormone-secreting pituitary adenomas: initial outcome and long term results. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism,83,3411-3418.
2. Abs, R., Verhelst,!., Maiter, D., Van Acker, K., Nobels, R, Coolens, J.. Mahler, C. & Beckers, A. (1998) Cabergoline in the treatment of acromegaly: a study in 64 patients. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 83, 374-378.
3. Ahmed, S., Elsheikh, M., Page, В СХ., Adams, С. В. Т. & Wass, J. A. H. (1999) Outcome of transsphenoidal surgery for acromegaly and its relation-ship to surgical experience. Clinical Endocrinology, 50, 561-567.
4. Alexander, L., Appleton, D., Hall, B, Ross, WM. & Wilkinson, R., (1980) Epidemiology of acromegaly in the Newcastle region. Clinical Endocrinology, 12,71-79.
5. Ayuk, J., Bates, A. S., Holden. N., Clayton, В N., Sheppard, M. C. & Stewart, PM. (2000) A prospective study of an initial cohort of 274 acromegalic patients drawn from a single health authority district in the United Kingdom. Proceedings of the 11-th International Congress of Endocrmology, Sydney.
6. Ayuk, J., Stewart, S. E., Stewart, P. M. и Sheppard, M. C. (2002) Long-term safety and efficacy of depot long-acting somatostatin analogs for the treatment of acromegaly. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 87(9), 4142 — 4146.
7. Bevan, J. S., Atkin, S. L., Atkinson, А. В., Bouloux, PM., Hanna, R, Harris, P. E., James, R. A., McConnell, M., Roberts, G. A., Scanlon, M. E, Stewart, P. M., Teasdale, E., Turner, H. E., Wass, J. A. H. & Wardlaw. J. M. (2002) Primary medical therapy for acromegaly: An open, prospective, multicenter study of the effects of subcutaneous and intramuscular slow-release octreotide on growth hormone, insulin-like growth factor-1, and tumor size. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 87(10), 4554 - 4563.
8. Baldelli, R., Colao, A., Razzore, P., Jaffrain-Rea, M. L., Marzullo, P., Ciccarelli, E., Fenetti, E., Femne, D., Gaia, D., Camanni, R, Lombardi, G. & Tamburrano, G. (2000) Two year follow-up of acromegaly patients treated with slow release lanreotide (30 mg). Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 85, 4099-4103.
9. Barkan, A. L. (1989) Acromegaly. Diagnosis and treatment. Endocrinology and Metabolism Clinics of North America, 18, 277-310.
10. Barkan, A., Lloyd, R. V, Chandler, WE, Hatfield, M. K., Gebarski, S. S., Kelch, R. P. & Beitins, 1. Z. (1988) Preoperative treatment of acromegaly with long-acting somatostatin analog SMS 201-995: shrinkage of invasive pituitary macroadenomas and improved surgical remission rate. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 67, 1040- 1 048.
11. Bates, A. S., Van4 Hoff, W, Jones, J. M. &. Clayton, R. N. (1993) An audit of outcome of treatment in acromegaly. Quarterly Journal of Medicine, 86, 293-299.
12. Bengtsson, В., Eden, S., Ernest, L, Oden, A. & Sjogren, B. (1988) Epidemiology and long term survival in acromegaly. A study of 166 cases diagnosed between 1955 and 1984. Acta Medica Scandinavica, 223,327-335.
13. Biermasz, N. R., van Dulken, H. V. & Roelfsema, R (2000) Ten-year follow-up results of transsphenoidal microsurgery ш acromegaly. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 85, 4596 - 4602.
14. Brunner, J. E., Johnson, C. C., Zafar, S., Peterson, E. L., Brunner, J. R & Mellinger, R. C. (1990) Colon cancer and polyps ш acromegaly: increased risk associated with family history of colon cancer. Clinical Endocrinology, 32, 65 — 71.
15. Caron, P., Beckers, A., Cullen, D. R., Goth, M. L, Gutt, В., Laurberg, P., Pico, A. M., Valimaki, M. & Zgliczynski, W. (2002) Efficacy of the new long-acting formulation of lanreotide (lanreotide Autogel) in the management of acromegaly. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 87, 99 - 1 04.
16. Caron, P., Morange-Ramos, L, Cogne, M. & Jaquet, P. (1997) Three-year follow-up of acromegalic patients treated with intramuscular slow-release lanreotide. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 82, 18 — 22.
17. Caron, P., Tabarin, A., Cogne, M., Chanson, P. & Jaquet, P. (2000) Variable growth hormone profile following withdrawal of long-term 30 mg slow release lanreotide treatment in acromegaly patients: clinical implications. European Journal of Endocrinology, 142, 565-571.
18. Chanson, P., Leselbaum, A., Blumberg, J. &. Schaison, G. (2000) Efficacy and tolerability of the long-acting somatostatin analogue lanreotide in acromegaly. A 12-month multicenter study of 58 acromegaly patients. Prench Multicenter Study Group on Lanreotide ш Acromegaly. Pituitary, 2, 269-276.
19. Clayton, RN. (1999) How many surgeons to operate on acromegalic patients? Clinical Endocrinology, 50, 557 — 559.
20. Colao, A., Ferone, D., Cappabianca, P., del Basso, О., Саго, M. L., Marzullo, P., Monticelli, A. et al (1997) Effects of octreotide pretreatment on surgical outcome in acromegaly. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 82, 3308 — 3314.
21. Colao, A., Ferone, R, Marzullo, P., Cappabianca, P., Cirillo, S., Boerlin, V, Lancranjan, 1. & Lombardi, G. (2001b) Long-term effects of depot long-acting somatostatin analog octreotide on hormone levels and tumor mass in acromegaly. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 86, 2779 - 2786.
22. Colao, A., Marzullo, P., Di Somma, C. & Lombardi, G. (20()la) Growth hormone and the heart. Clinical Endocrinology, 54, 137- 154.
23. Cozzi, R., Barausse, M., Sberna, M., Lodrini, A., Pranzini, A., Lasio, O. & Attanasio, R. (2000) Lanreotide 60mg, a longer-acting somatostatin analog: tumor shrinkage and hormonal normalization ш acromegaly. Pituitary, 3, 231-238,
24. Davies, P. H., Stewart, S. E., Lancranjan, L, Sheppard, M. C. & Stewart, PM. (1998). Long-term therapy with long-acting octreotide (Sandostatin-LAR) for the management of acromegaly. Clinical Endocrinology, 48, 311-316.
25. Ezzat, S., Snyder, P. J., Young, W. P., Boyajy, L. D., Newman, C., Klibanski, A., Molitch, M. E., Boyd, A. E., Sheeler, L., Cook, D. M., Malarkey, WB. ', Jackson, 1., Vance, M. L., Thorner, M. O., Barkan, A., Prohman, L. A., Melmed, S. (1992) Octreotide treatment of acromegaly: a randomized, multicenter study. Annals of Internal Medicine, 117,711-718.
26. Fazio, S., Cittadini, A., Biondi, В., Palmieri, E. A., Riccio, G., Bone, P. & Oliviero, U. (2000) Cardiovascular effects of short-term growth hormone hypersecretion. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 85, 179-182.
27. Flogstad, A. K., Halse, J., Bakke, S., Lancranjan, L, Marbach, P., Bruns, C. H. & Jervell, J. A. K. (1997) Sandostatin EAR in acromegaly patients: long-term treatment. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 82, 23 — 28.

28. Freda, PU , Post, K D , Powell, 1 8 & Wardlaw, S L (1998) Evaluation of disease status with sensitive measures of growth hormone secretion m 60 postoperative patients with acromegaly Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 83, 3808 - 3816
29. Gillis, J C , Noble, S & Goa, KJ1 (1997) Octreotide long-acting release (LAR) A review of its pharmacological properties and therapeutic use in the management of acromegaly Drugs, 53, 681-699
30. Gittoes, N J L , Sheppard, M C , Johnson, A P & Stewart, PM (1999) Outcome of surgery for acromegaly — the experience of a dedicated pituitary surgeon Quarterly Journal of Medicine, 92, 741-745
31. Giusti, M , Gussom, G , Cuttica, C M & Giordano, G (1996) Effectiveness and tolerabihty of slow release lanreotide treatment in active acromegaly six-month report on an Italian multicenter study Italian Multicenter Slow Release Lanreotide Study Group Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 81, 2089 - 2097
32. Giustina, A , Barkan, A , Casaneuva, F, Cavagnim, F, Frohman, L , Ho, K, Veldhuis, 1 , Wass, J , Von Werder, K & Melmed, S (2000) Criteria for cure of acromegaly a consensus statement Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 85, 526 — 529
33. Grass, P, Marbach, P, Bruns, C & Lancranjan, 1 (1996) Sandostatm LAR (microencapsulated octreotide acetate) in acromegaly pharmacokmetic and pharmacodynamic relationships Metabolism, 45, 27 - 30
34. Ho, KY O (2001) Place of pegvisomant in acromegaly Lancet, 356, 1743-1744
35. Ho, P J , Jaffe, C A , Ftiberg, R D , Chandler, WF & Barkan, AJ1 (1994) Persistence of rapid growth hormone (GH) pulsatihty after successful removal of GH-producmg pituitary tumors Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 78, 1403-1 410
36. Holdaway, I M & Rajasoorya, C (1999) Epidemiology of acromegaly Pituitary, 2, 29 — 41
37. Jaffe, C A & Barkan, AJ1 (1992) Treatment of acromegaly with dopamme agonists Endocrinology and Metabolism Clinics of North America, 21,713735
38. James, R A, Chatterjee, S , White, M C , Hall, K Moiler, N & Kendall-Taylor, P (1989) Continuous infusion octreotide in acromegaly Lancet, 8761, 1083-1087
39. Jenkins, PJ & Besser, M (2001) Acromegaly and cancer a problem Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 86, 2935 — 2941
40. Jenkins, P J , Fairclough, PD , Richards, T, Lowe, D G , Monson, J , Grossman, A , Wass, J A H & Besser, M (1997) Acromegaly, colonic polyps and carcinoma Clinical Endocrinology, 47, 17 — 22
41. Jenkins, D , O' Bnen, 1 , Johnson, A , Shakespeare, R , Sheppard, M C & Stewart, PM (1995) The Birmingham pituitary database auditing the outcome of the treatment of acromegaly Clinical Endocrinology, 43, 517-522
42. Kreutzer, J , Vance, M L , Lopes, M B S & Laws, E R (2001) Surgical management of GH-secreting pituitary adenomas an outcome study using modern remission criteria Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 86, 4072-4077
43. Lancranjan, 1 , Brew Atkinson, A & the Sandostatm LAR Group (1999) Results of a European multicentre study with sandostatin LAR in acromegaly patients Pituitary, 1, 105 — 114
44. Lissett, C A , Peacey, S R , Laing, I , Tetlow, L , Davis, J R E & Shalet, S M (1998) The outcome of surgery for acromegaly the need for a specialist pituitary surgeon for all types of growth hormone secreting adenoid Clinical Endocrinology, 49, 653 657
45. Lopez-Velasco, R, Escobar-Morreale, H F, Vega, B, Villa, E, Sancho,J M,Moya-Mur,J L & Garcia-Robles, R (1997) Cardiac involvement in acromegaly specific cardiomyopathy or consequence of systemic hypertension Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 82, 1047-1053
46. Lundm, P, Engstrom, B E , Karlsson, F A & Burman, P (1997) Long-term octreotide therapy in growth hormone-secreting pituitary adenomas evaluation with serial MR American Journal of Neuroradiology, 18, 765-772
47. McGuffm, WL , Sherman, B M , Roth, J , Gorden, P, Kahn, C R , Roberts, W C & Frommer, PL (1974) Acromegaly and cardiovascular disorders a prospective study Annals of Internal Medicine, 81, 11 - 1 8
48. Melmed, S (2001) Acromegaly and cancer not a problem7 Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 86, 2929 - 2934
49. Minniti, G , Jalfiam-Rea, MJI, Moroni, C , Baldelli, R , Ferreti, E , Cassone, R , Gulino, A & Tamburrano, G (1998) Echocardiographic evidence for a direct effect of OHJIOP-1 hypersecretion on cardiac mass and function in young acromegahcs Clinical Endocrinology, 49, 101 - 106
50. Nabarro, J D N (1 987) Acromegaly Clinical Endocrinology, 26, 48 1-512
51. Newman, C B , Melmed, S , George, A , Tongian, D , Duhaney M , Snyder, P, Young, W, Khbanski, A , Molitch, M E , Gagel, R , Sheeler, L, Cook, L, Malarkey, W, Jackson, 1, Vance, M L, Barkan, A, Frohman, L & Klemberg, D L (1998) Octreotide as primary therapy for acromegaly Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 83, 3034-3040
52. Newman, C B , Melmed, S , Snyder, PJ , Young, W F, Boyajy, L D , Levy, R , Stewart, WN , Khbanski, A , Molitch, M E , Gagel, R F, Boyd, A E , Sheeler, L , Cook, D , Malarkey, WB , Jackson, 1 M D, Vance, M L , Thorner, M O , Ho, P J , Jaffe, C A , Frohman, L A & Klemberg, D L (1995) Safety and efficacy of long-term octreotide therapy of acromegaly results of a multicenter trial in 103 patients-a clinical research center study Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 80, 2768-2775
53. Orme, S M , McNally, R J Q , Cartwright, R A & Belchetz, PE & the United Kingdom Acromegaly Study Group (1998) Mortality and cancer incidence in acromegaly a retrospective cohort study Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 83, 2730 - 2734
54. Rajasoorya, C , Holdaway, M , P, Scott, D J & Ibbertson, H K (1994) Determinants of clinical outcome and survival in acromegaly Clinical Endocrinology, 41, 95 - 102
55. Renehan, A G , Bhaskar, P, Painter, J E , O' Dwyer, S T, Haboubi, N , Ball, S G & Shalet, S M (2000) The prevalence and characteristics of colorectal neoplasm in acromegaly Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 85, 3417 - 3424
56. Ron, E , Gndley, Z , Hrubec, Z , Page, W, Arora, S & Fraumem, J F (1991) Acromegaly and gastrointestinal cancer Cancer, 68, 1673-1677
57. Sassolas, O , Harris, A G , James-Didier, A & the French SMS 201-995 acromegaly study group (1990) Long-term effect of incremental doses of the somatostatin analog SMS 201-995 in 58 acromegalic patients Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 71, 391-397
58. Sheaves, R, Jenkins, P, Blackburn P, Huneidi, A H Afshar, F, Medbak, S , Grossman, A B , Besser, G M & Wass, J A H (1996) Outcome of transsphenoidal surgery for acromegaly using strict criteria for surgical care Clinical Endocrinology, 45, 407-413
59 Sheppard, M С (1994) Aims of treatment and definition of cure In Treating Acromegaly (ed J A H Wass), pp 17 - 24 Journal of Endocrinology Ltd, Bristol
60. Stewart, PM (2000) Current therapy for acromegaly Trends in Endocrinology and Metabolism, 11, 128 — 132
61. Stewart, P M, Kane, К F, Stewart, S E, Lancranjan, 1 & Sheppard, M С (1995) Depot long-acting somatostatm analog (Sandostatm-LAR) is an effective treatment for acromegaly Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 80, 3267 — 3272
62. Stewart, PM , Stewart, S E , Clark, PM & Sheppard, M С (1999) Clinical and biochemical response following withdrawal of a long-acting depot injection form of octreotide (Sandostatm-LAR) Clinical Endocrinology, 50, 295-299
63. Suhman, M, Jenkins, R, Ross, R, Powell, T, Battersby, R & Cullen, D В (1999) Long-term treatment of acromegaly with the somatostatm analogue SR-lanreotide Journal of Endocrmological Investigation, 22, 409-418
64. Sweanngen, В , Barker, F G , Katznelson, L , Biller, В M К , Gnnspoon, S , Klibanski, A , Moayen, N , Black, P M & Zervas, N Т (1998) Long-term mortality rate transsphenoidal surgery and adjunctive therapy for acromegaly Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 83, 3419-3426
65. Trainer, P J , Drake, WM , Katznelson, L , Freda, P U , Herman-Bonert, V, van der Lely, A J , Dimaraki, E V, Stewart, P M , Friend, К E , Vance, M L , Besser, G M , Scarlett, J A , Thorner, M O, Parkinson, C, Klibanski, A, Powell, J S, Barkan, АЛ, Sheppard, M С , Malsonado, M , Rose, D R , Clemmons, D R , Johannsson, G , Bengtsson, В A , Stavrou, S , Klemberg, Ш , Cook, D M , Phillips, L S , Bidhngmaier, M , Strasburger, С J , Hackett, S , Zib, К , Bennett, WF & Davis, R J (2000) Treatment of acromegaly with the growth hormone-receptor antagonist pegvisomant New England Journal of Medicine, 342, 1171-1177
66. Turner, H E & Wass, J A H (2000) Modern approaches to treating acromegaly Quarterly Journal of Medicine, 93, 1-6
67. Utiger, В D (2000) Treatment of acromegaly The New England Journal of Medicine, 342, 1210 - 1211
68. Van der Lely, A , Hutson, В К , Trainer, P J , Besser, G M , Barkan, A L , Katznelson, L , Klibanski, A , Herman-Bonert, V, Melmed, S , Vance, M L , Freda, P U , Stewart, PM , Friend, К E , Clemmons, D J L, Johannsson, G , Stavrou, S , Cook, D M , Phillips, L S , Strasburger, С J , Hacker, S , Zib, К A , Davis, R J , Scarlett, J A & Thorner, M О (2001) Long-term treatment of acromegaly with pegvisomant, a growth hormone receptor antagonist Lancet, 385, 1754 - 1759
69. Vanca, M L & Harris, A G (1991) Long-term treatment of 189 acromegahc patients with the somatostatm analog octreotide Archives of Internal Medicine, 151, 1573-1578
70. Verhelst, J A, Pedroncelh, A M , Abs, R, Montim, M , Vandeweghe, M V, Albani, G , Matter, D , Pagani, M D , Legros, П , Gianola, D , Bex, M , Poppe, К , Mockel, J & Pagani, G (2000) Slow-release lanreotide in the treatment of acromegaly a study in 66 patients European Journal of Endocrinology, 143, 577 — 584
71. Wood, P (2001) Growth hormone its measurement and the need for assay harmomsation Annals of Clinical Biochemistry, 38, 471 - 482
72. Wright, A D , Hill, D M , Lowry, С & Eraser, R Т (1969) Mortality in acromegaly Quarterly Journal of Medicine, 39, 1-16
73. Yamada, S , Aiba, T, Ozawa, Y, Shimizu, T, Sawano, S , Shishiba, Y, & Sano, T (1996) Retrospective analysis of long-term surgical results in acromegaly preoperative and postoperative factors predicting outcome Clinical Endocrinology, 45, 291 — 298

 

Вернуться в раздел "Статьи об эндокринной патологии" Ü

 


Рейтинг@Mail.ru