на нашем сайте:


 


 

ЭУТИРЕОИДНЫЙ ЗОБ:

ПАТОГЕНЕЗ, ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ

 

ФАДЕЕВ В. В.

Кафедра эндокринологии ММА им. И. М. Сеченова

(заведующий — академик РАМН И. И. Дедов)

 

 

 

СОДЕРЖАНИЕ

1. ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

2. ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ

3. ЕСТЕСТВЕННОЕ ТЕЧЕНИЕ ЙОДОДЕФИЦИТНОГО ЗОБА

4. КЛАССИФИКАЦИЯ И ДИАГНОСТИКА

5. КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ РАЗЛИЧНЫХ ФОРМ ЭУТИРЕОИДНОГО ЗОБА

6. КОНСЕРВАТИВНОЕ ЛЕЧЕНИЕ ЭУТИРЕОИДНОГО ЗОБА

7. ОСОБЕННОСТИ НАБЛЮДЕНИЯ ПОЖИЛЫХ ПАЦИЕНТОВ

8. ВСЕМ ЛИ ПОКАЗАНО ЛЕЧЕНИЕ?

9. ОПЕРАТИВНОЕ ЛЕЧЕНИЕ И ТЕРАПИЯ РАДИОАКТИВНЫМ ЙОДОМ-131

10. ПОСЛЕОПЕРАЦИОННАЯ ПРОФИЛАКТИКА

11. ЙОДНАЯ ПРОФИЛАКТИКА И ЛЕЧЕНИЕ ЗОБА ВО ВРЕМЯ БЕРЕМЕННОСТИ

 

 

Эутиреоидный зоб за исключением единичных случаев не является тяжелым заболеванием, но, если очертить круг дискуссионных вопросов, станет понятно, что речь идет о проблеме с философским оттенком, которая порождает замкнутый круг вопросов, ответы на которые до сих пор отсутствуют.

1. Каковы критерии диагностики зоба (отсутствие устраивающих всех нормативов объема ЩЖ)?

2. Правомерно ли в полной мере использовать эпидемиологические нормативы объема ЩЖ в клинической практике?

3. Каково патологическое значение эутиреоидного зоба, особенно в свете дискуссий о нормативах объемов ЩЖ?

4. Всегда ли узловой и многоузловой эутиреоидный зоб имеет патологическое значение и, таким образом, требует лечения (какого лечения)?

5. Если лечить эутиреоидный зоб, то как (современные представления о лечении различных форм эутиреоидного зоба варьируют от представления об отсутствии целесообразности каких-либо активных действий до рекомендаций о необходимости оперативного вмешательства)?

Если оперировать достаточно строгими представлениями доказательной медицины, то любое заболевание, или, в более общей форме, состояние, требует каких-либо действий, если, во-первых, имеются четкие доказательства того, что оно несет риск для здоровья и жизни конкретного человека, а во-вторых, если доказано, что предлагаемое вмешательство снижает этот риск. Попытка рассуждать с этих позиций об эутиреоидном зобе может ввести в замешательство любого. Например, есть ли доказательства того, что у женщины с объемом ЩЖ 22 мл и эутиреозом риск развития каких-либо угрожающих здоровью осложнений выше, чем у женщины с объемом

ЩЖ 15 мл? Или уже сотни раз задававшийся вопрос: если, по данным аутопсий, распространенность банального узлового зоба достигает 30—40%, но при этом узловой эутиреоидный зоб и его возможные осложнения, за исключением казуистических случаев, никогда не фигурируют в качестве причины смерти, есть ли основание считать его патологией или, по крайней мере, любой узловой зоб считать патологией? На чем базируются рекомендации о показаниях к пункционной биопсии и оперативному лечению узлового зоба? Почему пунктировать предлагается узлы диаметром более 1 см? Почему не 1,5 см или 2 см? Аналогичным образом, почему предлагается оперировать узлы больше 4 см? Откуда в этом контексте появилась цифра 4 или, скажем, 3? Отразится ли как-нибудь на качестве жизни пациента (продолжительность жизни, инвалидизация и пр.) уменьшение размера узлового коллоидного зоба на фоне супрессивной терапии?

В последнее время стали появляться проспективные контролируемые исследования по лечению эутиреоидного зоба, что привнесло хоть какую-то ясность. Но основную проблему, по нашему представлению, создает отсутствие крупных долгосрочных исследований, которые бы оценивали отдаленные риски и прогноз для пациентов с различными формами зоба и реальную клиническую и экономическую эффективность различных методов лечения.

Тем не менее, как писал известный греческий тиреоидолог D. A. Koutras [9], начиная обсуждать проблему лечения эутиреоидного зоба: «Между учеными, занимающимися медициной, и практическими врачами есть принципиальная разница. Ученые сомневаются в отношении всего и постоянно предлагают проводить все новые исследования для того, чтобы получить ответ на какой-либо вопрос, который, как правило, порождает все новые вопросы. Практические же врачи имеют дело с конкретной клинической проблемой и должны предпринимать какие-либо действия независимо от того, что более или менее полная информация по проблеме отсутствует. Таким образом, последним нужно лечить пациентов с эутиреоидным зобом, несмотря на то, что на сегодняшний день нет четкого ответа на вопрос о наиболее оптимальном методе лечения».

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

Основным фактором, который определяет распространенность зоба, является уровень потребления йода в популяции. По данным ВОЗ, у 13% всего человечества имеют место те или иные ЙДЗ, а среди 1,57 биллиона человек, испытывающих тот или иной дефицит йода, у 655 миллионов имеет место зоб.

В регионах с нормальным потреблением йода зоб имеет спорадический характер и его распространенность составляет около 5%. На сегодняшний день отсутствуют данные о расовых отличиях в распространенности зоба; у женщин, по разным данным, зоб встречается в 4—8 раз чаще, чем у мужчин.

Формирование в ЩЖ узловых образований многие расценивают как возрастную инволюцию органа.

Действительно, вне зависимости от йодного обеспечения, распространенность узлового и многоузлового зоба увеличивается с возрастом. Распространенность пальпируемых узловых образований ЩЖ в регионе с нормальным йодным обеспечением у лиц старше 60 лет достигает 5—6%, тогда как по данным УЗИ - 50%. Эти показатели существенно увеличиваются пропорционально утяжелению йодного дефицита в популяции.

ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ

Наиболее частой причиной эутиреоидного, т.е. протекающего без нарушения функции ЩЖ, зоба является дефицит йода, который определяется на всей территории России. В эндемичных регионах с йодным дефицитом связано около 90—95% случаев увеличения ЩЖ; у детей — до 99%. Дэвид Марин

(D. Marine, 1880—1976) в начале XX в. впервые научно обосновал связь между йодным дефицитом и гиперпластическими процессами в ЩЖ. В 1917г.

Марин провел исследование, в котором продемонстрировал эффективность йодной профилактики среди девочек-подростков, проживающих в штате Огайо, в результате которой распространенность зоба уменьшилась с 20 до 5 % [13]. Наряду с этим Марин впервые обнаружил зависимость между объемом ЩЖ и содержанием в ней йода, а также описал гистологические изменения, характерные для эндемического зоба (табл. 1).

Таблица 1

Содержание йода в ЩЖ при ее различных гистологических изменениях [12]

Гистологические изменения

Содержание йода (мг/г ткани ЩЖ)

Норма

0,7-0,9

Коллоидный зоб

0,4-0,6

Начальные гиперпластические изменения

0,2-0,3

Гиперплазия

0,1-0,2

Выраженная гиперплазия при узловом зобе

<0,1

Как и почему йодный дефицит приводит к образованию зоба, в то время еще не знали. После того как была описана регуляция ЩЖ гипоталамо-гипофизарной системой, в частности отрицательная обратная связь ТТГ—Т4, в экспериментах на животных было показано, что искусственно смоделированный тяжелейший йодный дефицит приводит к повышению уровня ТТГ и образованию зоба, а также то, что экзогенно вводимый ТТГ может приводить к формированию зоба [3]. Таким образом, была выдвинута теория, согласно которой ТТГ обладает не только специфическим эффектом, который заключается в стимуляции продукции тиреоидных гормонов, но и обуславливает увеличение ЩЖ.

Тем не менее у пациентов, проживающих в регионе с умеренным дефицитом йода, более высокий уровень ТТГ по сравнению с лицами, проживающими в регионе с нормальным йодным обеспечением, не обнаруживался [6]. Этот феномен стали объяснять так называемым «повышением чувствительности щитовидной железы к эффектам ТТГ в условиях йодного дефицита» [3]. До последнего десятилетия эта концепция абсолютно доминировала и обуславливала основной подход к лечению зоба — супрессивную терапию, направленную на подавление эндогенной продукции ТТГ препаратами L-T4 (левотироксин).

Поскольку до последнего времени контролируемые работы, изучающие эффективность супрессивной терапии, не проводились, на протяжении многих десятилетий целесообразность такого подхода практически не подвергалась сомнению [4]. Однако клинический опыт, который свидетельствовал о том, что отмена терапии L-T4 приводит к значительному и еще большему увеличению размера зоба, возродил сомнения в том плане, что это лечение имеет этиотропный характер. Уже первые мультицентровые проспективные и рандомизированные исследования показали, что использование для лечения йододефицитного зоба препаратов йода оказалось сопоставимо по эффективности с супрессивной терапией L-T4 (табл. 2). Мало того, терапия препаратами йода приводила к значительно более стойкой стабилизации объем ЩЖ [7, 15].

Таблица 2

Результаты клинических исследований, оценивающих различные схемы лечения эутиреоидного йододефицитного зоба

Автор,год

Пациенты

Терапия (дозы в мкг в день)

Уменьшение объема ЩЖ (%)

 

Число

Возраст

L-T4

KJ

L-T4+KJ

L-T4

KJ

L-T4+KJ

Schumm P., 1983

53

14-35

100

130

100+130

20

-

30

Olbricht T., 1985

39

18-63

100

500

-

28

22

-

Leisner B., 1985

55 •

5-17

-

100

-

-

37

-

Pfannenstiel P., 1988

74

28,1±7,5

150

-

100+100

25

-

30

Hintze G., 1989

166

30-60

150

400

75+200

32

38

38

Hotze A., 1989

82

18-31

100

-

100+100

24

 

40

Einenkel D., 1992

30

13-15

100

150

50+100

42

52

51

Кроме того, эту концепцию подтвердили результаты ряда исследований in vitro и in vivo, в которых были получены новые данные об ауторегуляции ЩЖ йодом и аутокринными ростовыми факторами (АРФ). По современным представлениям, повышение продукции ТТГ или повышение к нему чувствительности тироцитов имеет лишь второстепенное значение в патогенезе йододефицитного зоба.

Рис. 1 - Патогенез йододифицитного зоба

Основную роль в этом плане отводится АРФ, в частности, инсулиноподобному ростовому фактору 1-го типа (ИРФ-1), эпидермальному ростовому фактору (ЭРФ) и фактору роста фибробластов (ФРФ), которые в условиях снижения содержания йода в ЩЖ оказывают мощное стимулирующее воздействие на тироциты.

Основным физиологическим блокатором продукции АРФ является йод, связанный с непредельными жирными кислотами (йодлактоны). В экспериментальных работах было показано, что аутокринная продукция тироцитами ИРФ-1 может быть полностью блокирована йодом [8]. Более того, рост изолированных интактных фолликулов ЩЖ, содержащих достаточное количество йода, не удается простимулировать введением ТТГ [5], а при блокаде рецепторов ИРФ-1 специфическими антителами ТТГ не способен оказать трофические эффекты на тироциты [II]. Приведенные факты отчетливо указывают на то, что сам ТТГ не оказывает непосредственного влияния на рост тироцитов, а при йодном дефиците этот эффект опосредован АРФ.

ЕСТЕСТВЕННОЕ ТЕЧЕНИЕ ЙОДОДЕФИЦИТНОГО ЗОБА

Диффузный эутиреоидный зоб - т. е. увеличение объема ЩЖ (в норме у женщин меньше 18мл, у мужчин меньше 25 мл) без нарушения ее функции — самое частое, но при этом самое безобидное и легко излечимое заболевание ЩЖ. В принципе, с позиций общей патологии, ДЭЗ можно расценить как компенсаторную гипертрофию и гиперплазию ЩЖ, направленную на обеспечение организма тиреоидными гормонами в условиях дефицита йода. При этом речь может идти как о недостаточном поступлении йода извне, так и о нарушении поступления йода в щитовидную железу вследствие действия различных зобогенных факторов.

Очень часто приходится сталкиваться с ошибочным представлением о том, что эутиреоидный (или как его часто называют — нетоксический) зоб (уровень ТТГ и Т4 - по определению в норме) сопровождается гипотиреозом или даже свидетельствует о нем. На самом же деле совершенно очевидно, что зоб, собственно, и формируется для того, чтобы предотвратить гипотироксинемию, и, в условиях легкого и умеренного йодного дефицита, ЩЖ хватает для этого компенсаторных возможностей. В цепи этих рассуждений хотелось бы указать на то, что ЩЖ даже в условиях умеренного йодного дефицита потенциально способна на синтез значительно большего количества тиреоидных гормонов, чем это необходимо в норме. Об этом свидетельствует тот факт, что умеренный йодный дефицит не препятствует развитию токсического зоба (болезнь Грейвса, МТЗ). Отсюда следует одно очень важное положение: йододефицитные тиреопатии не всегда, если не сказать чаще всего, не подразумевают развитие гипотиреоза, и эти два понятия не следует отождествлять. В ставшем классическим исследовании Guetekunst R. Et al [6] было показано, что средний уровень ТТГ в Германии, где имел место умеренный йодный дефицит, был статистически значимо ниже, чем в Швеции, где нормальное потребление йода.

Тем не менее обеспечение организма тиреоидными гормонами в условиях йодного дефицита происходит ценой хронической гиперстимуляции ЩЖ.

Последняя запускает цепь последовательных гиперпластических процессов и соматических мутаций в тироцитах, итогом которых является формирование функциональной автономии ЩЖ. Таким образом, опасность, которую несет для здоровья человека диффузный эутиреоидный зоб определяется риском дальнейшего прогрессирования йододифицитной патологии ЩЗ, в котором можно выделить несколько этапов (рис. 2).

Первым этапом, как указывалось, является диффузное увеличение ЩЗ без нарушения ее функции (этап 1). В зависимости от выраженности йодного дефицита диффузный зоб может формироваться у 10—80 % всего населения. Отдельные клетки ЩЖ оказываются более чувствительными к стимуляции АРФ, в результате чего получают преимущественный рост. Так формируется узловой и многоузловой эутиреоидный зоб (этап II). На III этапе описанные компенсаторные процессы приобретают патологическое значение. В отдельных активно делящихся тироцитах начинают запаздывать репаративные процессы, в результате чего накапливаются мутации, среди которых наибольшее значение имеют так называемые активирующие, в результате которых дочерние клетки приобретают способность автономно, т. е. вне регулирующих эффектов ТТГ, продуцировать тиреоидные гормоны. Среди активирующих мутаций тироцитов в настоящее время наиболее известна мутация рецептора ТТГ, приводящая к его стойкой активации даже в отсутствие лиганда, и мутация "-субъединицы Gs-белка каскада ТТГ-цАМФ, которая также стабилизирует его в активном состоянии. Конечным этапом естественного морфогенеза йододефицитного зоба является узловой и многоузловой токсический зоб (этап IV). Этот процесс занимает многие десятилетия; отсюда следствие: узловой и многоузловой эутиреоидный и токсический зоб наиболее часто встречается у лиц пожилого возраста.

По мнению большинства экспертов, одной из наиболее серьезных проблем легкого и умеренного йодного дефицита является высокая заболеваемость многоузловым и узловым токсическим зобом в старшей возрастной группе (но никак не гипотиреозом!) [10]. По данным многих популяционных исследований, заболеваемость тиреотоксикозом в популяции, проживающей в условиях йодного дефицита, в целом больше, и это связано именно с высокой заболеваемостью многоузловым токсическим зобом.

Рис. 2 - Этапы естественного течения йододефицитного зоба

Несмотря на всю очевидность роли дефицита йода и, возможно, действия других факторов окружающей среды, ряд закономерностей позволяет предположить, что в патогенезе эндемического зоба определенное значение могут иметь и генетические факторы. Действительно, обращает на себя внимание тот факт, что в одном и том же регионе, т. е. при одном и том же йодном обеспечении, зоб определяется не у всего населения, а лишь у его части, размер которой преимущественно будет зависеть от тяжести йодного дефицита. Кроме того, далеко не у всех в одних и тех же условиях развивается многоузловой зоб и функциональная автономия ЩЖ (табл. 3).

Таблица 3

Роль генетических факторов в патогенезе зоба

Авторы

Регион

Исследование

Выводы

Heimann P., 1966

Швеция

Популяционное

Среди лиц с зобом пациенты с семейной формой заболевания составляют 41 %

Sanchez F. et. al., 1983

Испания

Популяционное

Близкородственные браки влияют на частоту эндемического зоба в меньшей степени, чем потребление йода

Сироткин В. М.,

Чупрун В. Ф.,1979

Западное Прикамье

Популяционное

Риск развития зоба больше в тех семьях, где есть больной зобом. Имеются различия в уровне заболеваемости зобом лиц с различной степенью родства к пробанду

Malamos B. et. al., 1967

Центральная Греция

Близнецовое

Показана более высокая конкордантность развития зоба у монозиготных близнецов по сравнению с дизиготными

Greig W. et. al., 1967

Шотландия

Близнецовое

Генетические факторы оказывают влияние на развитие эндемического зоба у женщин, но не играют решающей роли

При легком йодном дефиците зоб развивается у небольшого числа наиболее предрасположенных лиц. По мере утяжеления йодного дефицита распространенность зоба увеличивается. Тяжелый йодный дефицит приведет к формированию зоба практически у любого человека, вне зависимости от наличия или отсутствия генетической предрасположенности.

Таким образом, генетические факторы не являются определяющими в патогенезе эндемического зоба, но оказывают существенное влияние на распространенность и клинический полиморфизм заболевания.

КЛАССИФИКАЦИЯ И ДИАГНОСТИКА

Эутиреоидный зоб в клинической практике чаще всего классифицируется на основании макроскопических изменений ЩЖ, которые наиболее точно можно охарактеризовать при УЗИ ЩЖ, рассчитав ее объем и оценив размер узловых образований. Выделяют диффузный зоб (объем ЩЖ более 18 мл у женщин и менее 25 мл у мужчин), а также узловой, многоузловой и смешанный зоб. Диагностика эутиреоидного зоба подразумевает использование достаточно простых методов, доступных для широкой клинической практики. Наиболее просто обстоит дело с диффузным зобом, для диагностики которого достаточно определения уровня ТТГ и УЗ И ЩЖ; определение АТ-ТПО может помочь в дифференциальной диагностике с АИТ. При обнаружении в ЩЖ узловых образований дополнительно проводится пункционная биопсия для исключения опухоли ЩЖ и сцинтиграфия для исключения функциональной автономии, что существенным образом отразится на подходах к лечению.

КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ РАЗЛИЧНЫХ ФОРМ ЭУТИРЕОИДНОГО ЗОБА

Прежде чем обсуждать лечение эутиреоидного зоба, как в целом, так и для отдельно взятого пациента, необходимо четко представлять, какое патологическое значение он имеет, т. е. какую опасность он несет для человека. По современным представлениям, патологическое значение эутиреоидного зоба исчерпывается следующим:

1. Относительно низким риском значительного увеличения ЩЖ со сдавлением окружающих органов и формированием косметического дефекта;

2. Риском прогрессирования процесса в соответствии с этапами естественного течения йододефицитного зоба;

3. Риском развития автономии ЩЖ и тиреотоксикоза спустя десятки лет после формирования зоба;

4. Относительно небольшим риском того, что узловое образование ЩЖ является раком, который, в свою очередь, является достаточно редким заболеванием (около 25 новых случаев на 1 миллион населения в год).

Последний пункт традиционно вызывает наибольшие обсуждения. Не углубляясь в проблему дифференциальной диагностики узлового зоба, заметим лишь несколько принципиальных аспектов:

1. В настоящее время наиболее принята концепция, в соответствии с которой узловой коллоидный пролиферирующий зоб не может подвергаться так называемой малигнизации [17]; т.е. случаи, когда рак выявляется при повторной пункционной биопсии узла ЩЖ, не свидетельствуют об опухолевой трансформации последнего, а связаны с ошибкой, допущенной при первичном обследовании;

2. Тонкоигольная биопсия ЩЖ, особенно выполненная под контролем УЗИ с привлечением опытного цитолога, специализирующего на патологии ЩЖ, является надежным методом диагностики опухолей;

3. Динамическое наблюдение пациентов с узловым зобом и, при необходимости, повторная биопсия, практически полностью нивелируют опасность поздней диагностики высокодифференцированного рака ЩЖ;

4. При соблюдении принятых во всем мире алгоритмов лечения высокодифференцированного рака ЩЖ (тиреоидэктомия, терапия радиоактивным йодом, динамическая оценка уровня тиреоглобулина на фоне эндогенной или экзогенной стимуляции ТТГ) десятилетняя выживаемость пациентов приближается к 99% [17], т.е. в большинстве случаев речь идет об излечимом заболевании.

КОНСЕРВАТИВНОЕ ЛЕЧЕНИЕ ЭУТИРЕОИДНОГО ЗОБА

Прежде чем обсуждать вопрос о том, как лечить пациента, следует решить: нужно ли это делать вообще. На рис. 3 представлены факторы, которые определяют потенциальную эффективность консервативной терапии в плане уменьшения объема ЩЖ и размера узловых образований.

Рис. 3 - Факторы, определяющие эффективность консервативной терапии эутиреоидного зоба

Отсюда можно заключить, что «идеальным пациентом», у которого практически всегда можно ожидать эффект от большинства вариантов консервативной терапии, является молодой человек или ребенок с диффузным эутиреоидным зобом. Наряду с тем, что терапия в этих случаях будет наиболее эффективна, она к тому же именно у этих лиц наиболее безопасна. Здесь же надо заметить, что массовая йодная профилактика (всеобщее йодирование соли) наиболее эффективно устраняет зоб именно у этих групп населения.

На сегодняшний день существует три варианта консервативной терапии эутиреоидного зоба:

1) монотерапия препаратами йода,

2) супрессивная терапия левотироксином (L-T4),

3) комбинированная терапия йодом и L-T4.

Как уже можно было заключить из сказанного, супрессивная терапия L-T4, по современным патогенетическим представлениям, не является лечением выбора при диффузном эутиреоидном зобе, который диагностируется в регионах умеренного йодного дефицита у 30% всего населения.

На первом этапе лечения подавляющему большинству детей, подростков и молодых людей (моложе 40—50 лет) показано назначение йода в дозе 100-200 мкг в день, что приводит к достаточно быстрому подавлению гипертрофического компонента зоба (увеличение размеров тироцитов). В контролируемых клинических исследованиях (см. табл. 2) было показано, что на фоне терапии йодом за первые 6 месяцев объем ЩЖ в среднем уменьшается на 30%.

Основными преимуществами монотерапии препаратами йода являются ее этиотропный характер (иододефицитный зоб — практически единственное заболевание в эндокринологии, при котором осуществима этиотропная терапия), безопасность, отсутствие необходимости в подборе дозы и в проведении частых гормональных исследований.

На этом фоне основными недостатками супрессивной монотерапии L-T4 является высокая вероятность рецидива зоба после отмены препарата (тироксин легко назначить, но сложно отменить), риск осложнений медикаментозного тиреотоксикоза, необходимость подбора дозы, что требует частых гормональных исследований (целью такого лечения должно быть поддержание уровня ТТГ в пределах 0,1—0,4 мМЕ/л, что у взрослых, как правило, требует назначения не менее 100—150 мкг L-T4). Назначая терапию L-T4, всегда следует помнить о том, что в организм вводится активный гормон, оказывающий свое воздействие на большинство органов и тканей, а не на одну ЩЖ. В то же время йод в организме оказывает воздействие практически исключительно на ЩЖ и в физиологических дозах абсолютно безопасен. В указанной группе пациентов монотерапия йодом сопоставима по эффективности с супрессивной терапией L-T4 (рис. 4).

Рис. 4 - Динамика объема ЩЖ у пациентов с зобом, получавших 100 мкг  L-T4 и 500 мкг йодида калия [Olbricht T., Hoff H. G., 1986]

При обнаружении в щитовидной железе одного или нескольких пальпируемых и/или превышающих 1-1,5 см в диаметре узловых образований пациенту показаны дополнительные исследования: пункционная биопсия «узла» и, в большинстве случаев, особенно если речь идет о лицах старше 40 лет, сцинтиграфия ЩЖ с целью исключения функциональной автономии. В последнем случае назначение пациенту препаратов йода не показано, поскольку оно может вызвать декомпенсацию автономии с развитием тиреотоксикоза.

Хорошо себя зарекомендовавшей в клинических исследованиях альтернативой монотерапии L-T4 является комбинированное назначение препаратов йода и L-T4. Основным плюсом комбинированной терапии является более быстрое достижение уменьшения объема ЩЖ (за счет L-T4) и нивелировка феномена отмены L-T4 (рецидив зоба) за счет йода, который предотвращает снижение интратиреоидного содержания йода, возникающего при монотерапии L-T4.

В принципе, L-T4 и йод можно назначать и последовательно: сначала быстрое достижение регресса объема железы на фоне супрессивной терапии L-T4, а затем добавление 100—200 мкг йода. Аргументом в пользу последовательного, а не одновременного назначения L-T4 и йода является тот факт, что супрессия ТТГ, которая развивается на фоне назначения Ь-Т4, подавляет транспорт в ЩЖ йода (получается, что один компонент терапии как бы «мешает» другому). Тем не менее этот феномен вряд ли имеет существенное клиническое значение, о чем свидетельствуют как экспериментальные работы, изучавшие интратиреоидное содержание йода на фоне различных вариантов терапии (рис. 5), так и клинические исследования, показавшие высокую и долгосрочную эффективность весьма популярных во многих странах фиксированных комбинаций L-T4 и йода (на фармацевтическом рынке ФРГ можно насчитать около десятка комбинированных препаратов, содержащих различные дозы L-T4 и KI - калия йодида). Среди подобных комбинаций наиболее популярны препараты, содержащие 75—100 мкг L-T4 и 100—150 мкг йода.

Рис. 5 - Содержание йода в ткани ЩЖ, удаленной у пациентов, получавших различные варианты терапии эутериоидного зоба [Roher H. D., Horster F. A., 1986]

Здесь хотелось бы заметить, что, по данным многих клинических исследований, сравнивающих эффективность терапии йодом, L-T4 и их комбинации, конечное уменьшение ЩЖ (в % от исходного объема) на фоне всех трех схем существенно не отличалось. Как уже указывалось, отличался прогноз:

с окончанием монотерапии L-T4 очень часто развивался рецидив зоба.

Есть ли ситуации, в которых более предпочтительно назначение монотерапии L-T4? Безусловно есть, но они имеют лишь косвенное отношение к проблеме йододефицитного зоба. В этом контексте часто обсуждается безопасность назначения йода в ситуации, когда данные обследования не позволяют исключить у пациента аутоиммунный тиреоидит (АИТ) как причину увеличения ЩЖ. Сразу хотелось бы оговориться, что в соответствии с рекомендациями практически всех без исключения эндокринологических сообществ сам по себе АИТ в фазе эутиреоза не является показанием к назначению какой-либо терапии. Вопрос о назначении супрессивной терапии может рассматриваться при АИТ в относительно редких ситуациях значительного увеличения ЩЖ (гигантский зоб Хашимото встречается относительно редко, к тому же у большинства пациентов к этому времени уже имеется гипотиреоз, сам по себе требующий заместительной терапии).

В целом следует исходить из того, что в йододефицитных регионах случаи значительного увеличения ЩЖ без нарушения ее функции в подавляющем большинстве случаев связаны с йододефицитным зобом. Последнему зачастую сопутствуют те изменения, которые описываются и при АИТ: умеренное повышение уровня антител к ЩЖ и снижение ее эхогенности, поэтому обнаружение последних, особенно порознь, не может быть основанием для постановки диагноза АИТ. Если диагноз АИТ представляется весьма вероятным (с абсолютной уверенностью об этом можно говорить только при наличии гипотиреоза) и при этом у пациента имеется небольшое увеличение ЩЖ на фоне эутиреоза, наиболее оптимальной тактикой, по нашему представлению, является динамическое наблюдение.

В заключение обсуждения проблемы АИТ заметим, что ошибочное назначение физиологических доз йода (100—200 мкг в день) при гипертрофической форме АИТ, когда его путают с йододефицитным зобом, не несет для пациента никакой опасности.

В этом случае, по мере динамического наблюдения, не будет отмечаться уменьшения объема ЩЖ, а возможно, вследствие естественного течения процесса, появятся другие маркеры АИТ, что позволит пересмотреть диагностическую концепцию и изменить тактику.

ОСОБЕННОСТИ НАБЛЮДЕНИЯ ПОЖИЛЫХ ПАЦИЕНТОВ

По мере увеличения возраста и длительности проживания в йододефицитном регионе возрастает объем автономно функционирующей и автономно пролиферирующей ткани ЩЖ. В связи с этим лечение зоба у пожилых пациентов, как правило, не будет столь эффективным, как у молодых. Как указывалось, среди людей старше 50—60 лет высока распространенность узлового и многоузлового зоба и функциональной автономии ЩЖ. Это делает малоцелесообразным назначение как препаратов йода, которые могут привести к декомпенсации автономии и развитию тиреотоксикоза, так и препаратов L-T4, которые, с одной стороны, при функциональной и пролиферативной автономии малоэффективны, а с другой стороны, в тех дозах, от которых можно ожидать какого-то эффекта, не безопасны. Таким образом, у лиц старше 60 лет при зобе небольшого размера с узловыми изменениями или без них наиболее оправданной тактикой следует признать активное наблюдение, подразумевающее УЗИ и определение уровня ТТГ с интервалом в 1—2 года. Если все-таки принято решение о назначении лечения, нужно помнить о следующем:

при наличии узловых образований необходимо надежно исключить функциональную автономию ЩЖ; для этого проводится сцинтиграфия, а в идеале — супрессивная сцинтиграфия;

назначая пожилым пациентам L-T4, нужно понимать, что какой-либо эффект от этого лечения возможен только на фоне назначения реальных супрессивных доз препарата и этот эффект может быть достигнут со значительно меньшей вероятностью, чем у молодых людей; в связи с этим назначение пожилым пациентам потенциально неэффективных малых доз L-T4, которое часто аргументируется возрастом и сопутствующей патологией, — не целесообразно;

субклинический тиреотоксикоз, в том числе и на фоне супрессивной терапии L-T4, у женщин в постменопаузе является доказанным фактором риска остеопороза и мерцания предсердий [2].

ВСЕМ ЛИ ПОКАЗАНО ЛЕЧЕНИЕ?

В соответствии со сказанным выше очевидно, что лечение показано не всем. Об этом наиболее явственно свидетельствует тот факт, что, по данным аутопсий, распространенность многоузлового зоба в соответствующей возрастной группе достигает 40 % и более, при этом эутиреоидный зоб, за исключением казуистических случаев летального сдавления трахеи гигантским зобом, не является причинно смерти. В связи с этим влияние многоузлового эутиреоидного зоба небольшого размера на продолжительность и качество жизни весьма сомнительно, что и определяет наше отношение к его потенциально небезопасному активному лечению у пожилых людей.

При обнаружении зоба у молодых людей тактика, безусловно, должна быть более активной, что определяется потенциально большей эффективностью и безопасностью препаратов йода и супрессивной терапии L-T4. Тем не менее нужно помнить о том, что описанные выше методы лечения наиболее эффективны при общем увеличении объема ЩЖ (т.е. при диффузном и смешанном зобе), чего, к сожалению, нельзя сказать об узловом зобе. Здесь уместно процитировать выдержку из клинических рекомендаций американской ассоциации клинических эндокринологов (АССЕ) по диагностике и лечению узлового зоба: «Супрессивная терапия L-T4 у пациентов с узловым зобом является предметом продолжающихся дискуссий. Ряд авторов считает, что такое лечение приводит к уменьшению размеров некоторых узлов, другие сомневаются в его эффективности. Опубликованные исследования поддерживают оба эти мнения. В связи с этим ААСЕ рекомендует назначение супрессивной терапии L-T4 при узловом зобе в индивидуальном порядке» [1].

Ограничивается ли рекомендация о возможности активного наблюдения пациентов с эутиреоидным зобом без назначения каких-либо препаратов только пожилыми людьми? Конечно, нет. Если речь не идет о зобе большого размера, отсутствие нарушения функции ЩЖ позволяет динамически наблюдать и молодых пациентов. Особенно ценным такое динамическое наблюдение оказывается в ситуациях, когда нет полной уверенности в поставленном диагнозе. В любом случае, если нет нарушений функции ЩЖ, а при узловом зобе на основании тонкоигольной биопсии исключена опухоль, вопрос о назначении какой-либо терапии может быть безболезненно отложен.

ОПЕРАТИВНОЕ ЛЕЧЕНИЕ И ТЕРАПИЯ РАДИОАКТИВНЫМ ЙОДОМ-131

Если речь идет о диффузном эутиреоидном зобе, операция может быть показана лишь при его гигантском размере и/или при явлениях компрессии окружающих органов. В случае многоузлового и узлового зоба, в ситуациях, когда при помощи тонкоигольной биопсии исключена опухолевая природа этих образований, показанием для операции является лишь значительный размер узлов (более 4—5 см в диаметре). И в том, и в другом случае, а также в целом для лечения как токсического, так и эутиреоидного зоба серьезной альтернативой операции является терапия радиоактивным йодом. Последний метод, как известно, является лечением выбора при функциональной автономии ЩЖ, а также в большинстве случаев болезни Грейвса (диффузного токсического зоба).

Наряду с этим в последние несколько десятилетий в мире накоплен большой опыт лечения при помощи радиоактивного йода-131 эутиреоидного зоба. Метод позволяет неинвазивно буквально в течение нескольких месяцев достичь уменьшения объема ЩЖ на 40—50 % даже после однократного введения изотопа (табл. 4).

Таблица 4

Результаты лечения эутиреоидного зоба радиоактивным йодом

Автор,год

Число пациентов

Актив-ность 131I (мКи)

Длительность наблюдения (годы)

Редукция объема ЩЖ (%)

Развитие гипотиреоза (n)

Kay T., et al., 1988

14

20-100

1-2

79

-

Hegedus L., et al., 1988

25

7-28

1

41

3

Verelst J., et al., 1990

15

20-50

до 8

39

15

Nygaard B., et al., 1993

69

4-30

до 10

55

15

Huysmans D., et al., 1994

17

37-150

1

40

-

Wesche M. F., et al., 1995

10

14-65

1-6

48

4

Howarth D. M., et al., 1997

38

60

до 4

92

25

Появляется все больше работ об успешном лечении йодом-131 гигантского зоба с явлениями компрессии. Остается сожалеть, что этот эффективный, безопасный и дешевый метод лечения практически полностью выпал из арсенала отечественной эндокринологии.

ПОСЛЕОПЕРАЦИОННАЯ ПРОФИЛАКТИКА

Общая тенденция в хирургии ЩЖ в последние десятилетия во многих западных странах заключается в том, что, если хирургическая операция на ЩЖ по поводу эутиреоидного зоба (не говоря уже про болезнь Грейвса и опухоли ЩЖ) вообще предпринимается, удаляется большая часть органа (наиболее частая операция — предельно субтотальная резекция, тиреоидэктомия). Наряду с этим отсутствие в нашей стране единых подходов к оперативному лечению заболеваний ЩЖ приводит к тому, что эндокринологи сталкиваются с пациентами, которым в одинаковых клинических ситуациях предпринимаются совершенно разные по объему операции. Наибольшие возражения вызывают операции, подразумевающие удаление (энуклеацию) отдельных узловых образований. Оставляет желать лучшего и огромное количество необоснованных оперативных вмешательств по поводу банального узлового и многоузлового коллоидного зоба.

Разбирая принципы профилактического лечения после операций по поводу различных вариантов йододефицитного зоба, прежде всего следует отметить, что такая профилактика необходима. На это указывает тот факт, что риск послеоперационного рецидива зоба достаточно высок и варьирует от 20 до 80 %. Ориентировочный алгоритм послеоперационной профилактики представлен на рис. 6. Как следует из схемы, лечение будет зависеть от объема предпринятого оперативного вмешательства, а точнее, от объема тиреоидного остатка, который необходимо оценить при помощи УЗИ. Наиболее прост этот алгоритм в ситуации удаления большей части ЩЖ, которое приводит к развитию гипотиреоза: после подбора заместительной дозы L-T4, как правило, необходим лишь ежегодный контроль уровня ТТГ.

Если объем оставленной доли ЩЖ или суммарный объем тиреоидного остатка превышает 10 мл, большинству пациентов показано назначение профилактической монотерапии йодом в дозе 200 мкг в день. Если при УЗИ в оставшейся после операции части ЩЖ определяется узловое образование (не удалено во время операции или сформировалось после нее), предварительно целесообразно исключить функциональную автономию при помощи сцинтиграфии, а если «узел» пальпируется или превышает 1—1,5 см в диаметре, необходимо выполнить его пункционную биопсию. В том случае, если на фоне монотерапии йодом по мере наблюдения со временем выявляется повышение уровня ТТГ (развивается субклинический гипотиреоз) или при УЗИ выявляется прогрессирующее увеличение размера ЩЖ (рецидив зоба), лечение дополняется Е-Т4 с целью поддержания уровня ТТГ в интервале 0,3—0,8 мМЕ/л.

Если объем оставленной после операции ткани ЩЖ находится в пределах 3—10 мл, то в большинстве случаев сразу рекомендуется назначение указанной комбинированной терапии йодом и L-T4.

Рис. 6 - Послеоперационная профилактика рецедива йододефицитного зоба

ЙОДНАЯ ПРОФИЛАКТИКА И ЛЕЧЕНИЕ ЗОБА ВО ВРЕМЯ БЕРЕМЕННОСТИ

Всем беременным, проживающим в регионе йодного дефицита, наряду с рекомендацией об использовании йодированной соли целесообразно назначение 200 мкг йода для индивидуальной профилактики йододефицитных заболеваний. Принципы лечения зоба у беременных существенно не отличаются от описанных выше. Поскольку речь идет о молодых женщинах, лечением выбора следует признать монотерапию йодом или, реже, комбинированную терапию йодом и L-T4. И в том, и в другом случае (т. е. всегда, когда речь идет о зобе или любой другой патологии ЩЖ во время беременности) необходим контроль функции ЩЖ (ТТГ + свободный Т4) и, при необходимости, ее коррекция.

 

Библиографический список

1. AACE clinical practice guidelines for the diagnosis and management of thyroid nodules // Endocrine Practice. 1996.VoL2.Nol P. 78-84.

2. Bauer B.C., Ettinger B., Nevitt M.C., Stone K.L.Wsk for fracture in women with low serum levels of thyroid-stimulating hormone // Annals of Internal Medicine. 2001. Vol. 134. P. 561-568.

3. Bray G. A. Increased sensitivity of the thyroid in iodinedepleted rats to the goitrogenic effects of thyrotropin // J.Clin. Investigation. 1968. Vol. 47. P. 1640-1647.

4. Gartner R. Strumatherapie mit Schilddrusenhormon oder Jodid? // Dtsch. Med. Wochenschr. 1987. Bd. 112. S. 987-989.

5. Gartner R., Greil W., Demharter R., Horn K. Involvement of cyclic AMP, iodide and metabolites of arachidonic acid in the regulation of cell proliferation of isolated porcine thyroid follicles // Molec. Cell. Endocrinol. 1985. Vol. 42. P. 145-155.

6. Gutekunst R., Smolarek H., Hasenpusch U. et al. Goitre epidemiology: thyroid volume, iodine excretion, thyroglobulin and thyrotropin in Germany and Sweden // Acta Endocrinol. 1986. Vol. 112. P. 494-501.

7. Hintze G., Emrich D., Kobberling J. Treatment of endemic goitre due to iodine deficiency with iodine, levothyroxine or both: results of a multicentre trial // Eur. J. Clin. Invest. 1989. Vol. 19. P. 527-534.

8. Hofbauer L.C., Rafferzeder M., Janssen O.E., Gartner R. Insulin-like growth factor I messenger ribonucleic acid expression in porcine thyroid follicles is regulated by thyrotropin and iodine // Eur. J. Endocrinol. 1995. Vol. 132. P. 605-610.

9. Koutras D. A. The medical treatment of non-toxic goiter: several questions remain // Thyroidol. Clin. Exp. 1993. Vol. 5. P. 49-55.

10. LaurbergP., NyhrS. B., Pedersen K. M. et al. Thyroid disorders in mild iodine deficiency // Thyroid. 2000. Vol. 10. P. 951-963.

11. MacielR.M., MosesA.C., Villone G. et al. Demonstration of the production and physiological role of insulin-like growth factor II in rat thyroid follicular cells in culture // J. Clin. Invest. 1988. Vol. 82. P. 1546-1553.

12. Marine D. The pathogenesis and prevention of simple or endemic goiter//JAMA. 1935. Vol. 104. P. 2334.

13. Marine D., Kimball 0. P. Prevention of simple goiter in man // Arch. Intern. Med. 1920. Vol. 25. P. 661-672.

14. Olbricht T., HoffH. G. lodid in der Therapie von Schilddrusenerkrankungen // Internistische Welt. 1986. Bd. 7. S. 223-229.

15. Pfannenstiel P. Therapie der endemischen Struma mit Levothyroxin und Jodid. Ergebnisse einer multizentrischen Studie // Dtsch. Med. Wochenschr. 1988. Vol. 113. P. 326-331.

16. Roher H. D., Horster F. A. Therapie einer Funktionsstorung nach Schilddrusenoperation // Dtsch. Med. Wochenschr. 1986. Bd.1 U.S. 674-676.

17. Schlumberger M., Pacini F. Thyroid tumors. Paris, 1999.

© «Клиническая Тиреоидология». Т. 1. 2003 №1

 

Вернуться в раздел "Статьи об эндокринной патологии" Ü

 


Рейтинг@Mail.ru